Eficácia e segurança da vacina de DNA do vírus da hepatite B com plasmídeo duplo em pacientes com hepatite B crônica

O vírus da hepatite B (HBV) afeta aproximadamente mais de 350 milhões de pessoas em todo o mundo, levando a um amplo espectro de manifestações clínicas que vão desde um estado de portador assintomático até infecção aguda autolimitada ou hepatite fulminante até hepatite crônica com progressão para cirrose e carcinoma hepatocelular e coloca um grave problema de saúde pública em países endêmicos como a China. Os remédios terapêuticos disponíveis atualmente, como interferons e análogos de nucleotídeos/nucleosídeos, estão longe de ser satisfatórios, pois suas eficácias terapêuticas são limitadas pelo alto custo econômico com os efeitos adversos menos toleráveis ​​ou pela falta de efeito erradicativo viral para seu controle a longo prazo do vírus em maioria dos pacientes. A persistência viral tem sido associada a um defeito no desenvolvimento da imunidade celular específica do VHB. Estratégias para aumentar ou ampliar a fraca resposta de células T específicas do vírus de pacientes com hepatite B crônica foram propostas como um meio de curar essa infecção persistente. Vacinas baseadas em envelope e nucleocapsídeo do VHB, novas formulações para vacinas recombinantes e vacinas baseadas em DNA estão atualmente sendo avaliadas em ensaios clínicos, entre os quais a vacina de DNA representa uma abordagem imunoterapêutica promissora que pode induzir imunidade antigênica específica mediada por células T, devido à sua expressão e síntese de proteínas antigênicas intracelulares de novo.

Em ensaios clínicos, embora a vacinação com DNA do VHB tenha desenvolvido respostas protetoras de anticorpos e células T CD8 específicas do antígeno em voluntários humanos saudáveis ​​virgens de hepatite, as células T secretoras de IFN-γ específicas do VHB detectáveis ​​e níveis séricos de DNA do VHB diminuídos apenas em alguns portadores crônicos do VHB vacinados com a vacina HBV PreS2/S DNA foram limitados. Uma solução para os principais obstáculos do desenvolvimento da nova técnica é aumentar a eficiência da transfecção de plasmídeos em células hospedeiras; a outra é melhorar a imunogenicidade da vacina de DNA ao direcionar as respostas de células T virgens para o perfil Th1. Para enfrentar o primeiro problema da baixa taxa de transfecção da vacina de DNA, os investigadores aplicaram a eletroporação in vivo (EP) para aumentar a potência da vacina de DNA do HBV, o que melhorou drasticamente a transfecção da célula hospedeira dos plasmídeos e permitiu que a vacina de DNA que os investigadores prepararam para provocar respostas imunes humorais e celulares em animais de grande peso corporal, como coelhos e primatas não humanos. A fim de atingir o segundo objetivo de melhorar a imunogenicidade da vacina HBV DNA para seu uso terapêutico, os pesquisadores projetaram e construíram os plasmídeos gênicos de expressão da proteína de fusão (pFP) das citocinas do tipo Th1 (interleucina-2 e interferon-γ), na tentativa de viés Th1 direto em favor do aumento da imunidade celular quando usado em combinação com a vacina HBV DNA. Ambas as táticas na forma de vacinação de DNA de plasmídeo duplo mediada por EP foram investigadas como seguras e eficientes para melhorar a transfecção e aumentar a imunogenicidade da vacina de DNA para o hospedeiro em ambos os modelos animais e em ensaios de fase I,II de animais saudáveis voluntários e pacientes de CHB.

A fim de estudar os efeitos imunoterapêuticos da vacina de DNA HBV de plasmídeo duplo mediada por EP, os investigadores planejam realizar um ensaio clínico, aprovado pela Administração Estatal de Alimentos e Medicamentos da China (número de licença: 2006L03542) com consentimento informado por escrito de cada paciente. O estudo é duplo-cego, randomizado, controlado por placebo em pacientes com CHB com ALT basal superior a 2 vezes o LSN, para os quais o tratamento antiviral é indicado e que estavam sob quimioterapia simultânea com lamivudina (LAM).