Deze pagina is automatisch vertaald en de nauwkeurigheid van de vertaling kan niet worden gegarandeerd. Raadpleeg de Engelse versie voor een brontekst.

Werkzaamheid en veiligheid van dubbel-plasmide hepatitis B-virus-DNA-vaccin bij chronische hepatitis B-patiënten

7 december 2011 bijgewerkt door: Fuqiang Yang

Een gerandomiseerde gecontroleerde studie van dual-plasmide HBV DNA-vaccin gemedieerd door in vivo elektroporatie bij chronische hepatitis B-patiënten onder chemotherapie met lamivudine

Om de immunotherapeutische effecten van elektroporatie (EP)-gemedieerde dual-plasmiden Hepatitis B Virus DNA-vaccin te bestuderen, zijn de onderzoekers van plan een dubbelblinde, gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde studie uit te voeren, goedgekeurd door de Chinese State Food and Drug Administration met schriftelijke geïnformeerde toestemming van alle patiënten met chronische hepatitis B (CHB) met baseline ALAT van meer dan 2 keer de ULN, voor wie antivirale behandeling geïndiceerd is en die gelijktijdig lamivudine (LAM) chemotherapie ondergingen.

Studie Overzicht

Toestand

Onbekend

Conditie

Interventie / Behandeling

Gedetailleerde beschrijving

Hepatitis B-virus (HBV) treft wereldwijd ongeveer 350 miljoen mensen, wat leidt tot een breed spectrum van klinische manifestaties, variërend van een asymptomatische dragerschap tot zelfbeperkte acute infectie of fulminante hepatitis tot chronische hepatitis met progressie tot cirrose en hepatocellulair carcinoom en poses een ernstig probleem voor de volksgezondheid in endemische provincies zoals China. De huidige beschikbare therapeutische middelen zoals interferonen en nucleotide/nucleoside-analogen zijn verre van bevredigend, omdat hun therapeutische werkzaamheid wordt beperkt door de hoge economische kosten met de minder verdraagbare bijwerkingen of het ontbreken van een virusuitroeiend effect voor de langetermijncontrole van het virus in de meeste patiënten. Virale persistentie is in verband gebracht met een defect in de ontwikkeling van HBV-specifieke cellulaire immuniteit. Er zijn strategieën voorgesteld om de zwakke virusspecifieke T-celrespons van patiënten met chronische hepatitis B te stimuleren of te verbreden als middel om deze aanhoudende infectie te genezen. Op HBV-envelop- en nucleocapside gebaseerde vaccins, nieuwe formuleringen voor recombinante vaccins en op DNA gebaseerde vaccins worden momenteel beoordeeld in klinische onderzoeken, waaronder DNA-vaccin een veelbelovende immunotherapeutische benadering vertegenwoordigt die T-cel-gemedieerde antigeenspecifieke immuniteit kan induceren, vanwege zijn de novo intracellulaire expressie en synthese van antigene eiwitten.

Hoewel in klinische onderzoeken HBV-DNA-vaccinatie beschermende antilichaamresponsen en antigeenspecifieke CD8 T-cellen ontwikkelde bij gezonde hepatitis-naïeve menselijke vrijwilligers, de detecteerbare HBV-specifieke IFN-γ-uitscheidende T-cellen en verlaagde serum-HBV-DNA-spiegels alleen bij sommige chronische HBV-dragers gevaccineerd met HBV PreS2/S DNA-vaccin waren beperkt. Een oplossing voor de belangrijkste obstakels van de ontwikkeling van de nieuwe techniek is het verbeteren van de transfectie-efficiëntie van plasmiden in gastheercellen; de andere is om de immunogeniciteit van het DNA-vaccin te verbeteren door de naïeve T-celreacties naar het Th1-profiel te sturen. Om het eerste probleem van de lage transfectiesnelheid van het DNA-vaccin aan te pakken, hadden de onderzoekers de in vivo elektroporatie (EP) toegepast voor versterking van de potentie van het HBV-DNA-vaccin, wat de gastheerceltransfectie van de plasmiden drastisch verbeterde en het DNA-vaccin mogelijk maakte dat de onderzoekers hadden voorbereid. om zowel humorale als cellulaire immuunresponsen op te wekken bij dieren met een groot lichaamsgewicht, zoals konijnen en niet-menselijke primaten. Om het tweede doel van verbetering van de immunogeniciteit van het HBV-DNA-vaccin voor therapeutisch gebruik te bereiken, hadden de onderzoekers de Th1-type cytokines (interleukine-2 en interferon-γ) fusieproteïne-expressiegen-plasmiden (pFP) ontworpen en geconstrueerd, in een poging om directe Th1-bias ten gunste van cellulaire immuniteitsverhoging bij gebruik in combinatie met HBV-DNA-vaccin. Van beide tactieken in de vorm van DNA-vaccinatie met dubbele plasmiden, gemedieerd door EP, is onderzocht dat ze veilig en efficiënt zijn om de transfectie te verbeteren en de immunogeniciteit van het DNA-vaccin voor de gastheer te versterken in zowel diermodellen als in fase I, II-onderzoeken met gezonde vrijwilligers en CHB-patiënten.

Om de immunotherapeutische effecten van EP-gemedieerd dual-plasmiden HBV DNA-vaccin te bestuderen, zijn de onderzoekers van plan een klinische proef uit te voeren, goedgekeurd door de Chinese State Food and Drug Administration (licentienummer: 2006L03542) met schriftelijke geïnformeerde toestemming van elke patiënt. De studie is een dubbelblinde, gerandomiseerde, placebogecontroleerde studie bij CHB-patiënten met baseline ALAT van meer dan 2 keer de ULN, voor wie antivirale behandeling geïndiceerd is en die gelijktijdig lamivudine (LAM) chemotherapie ondergingen.

Studietype

Ingrijpend

Inschrijving (Verwacht)

240

Fase

  • Fase 2

Contacten en locaties

In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.

Studie Locaties

  • China
    • Bejing
      • Beijing, Bejing, China, 10000
        • Werving
        • Guiqiang Wang
        • Contact:
        • Hoofdonderzoeker:
          • Guiqiang Wang, PhD

Deelname Criteria

Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.

Geschiktheidscriteria

Leeftijden die in aanmerking komen voor studie

18 jaar tot 65 jaar (Volwassen, Oudere volwassene)

Accepteert gezonde vrijwilligers

Nee

Geslachten die in aanmerking komen voor studie

Allemaal

Beschrijving

Inclusiecriteria:

  1. Leeftijd 18-65 jaar met beide geslachten;

  2. HBV-serologie voldoet aan de volgende criteria:

    • HBsAg-positief gedurende ten minste 6 maanden op het moment van screening;
    • HBeAg-positief op het moment van screening;
    • Serum HBV DNA≥1.0×10E5 kopieën/ml op het moment van screening
  3. 80U/L<ALT<400U/L;
  4. TBIL<40μmol/L;
  5. Geen YMDD-mutatie van het HBV-geneesmiddelresistentiegen
  6. De proefpersonen stemmen ermee in niet deel te nemen aan enig ander klinisch onderzoek of andere anti-HBV-therapieën te gebruiken tijdens het onderzoek;
  7. Proefpersonen begrijpen en ondertekenen de ICF die is goedgekeurd door de EC, en zijn in staat om te voldoen aan de onderzoeksprocedures en het onderzoek te voltooien.

Uitsluitingscriteria:

  1. Werd verdacht van HCC door het volgende bewijs:

    • B-echografie of beeldvorming die bezettende laesies laat zien;
    • Voortdurende verhoging van het serum-AFP-niveau, zelfs als de B-Ultrasound normaal is;
    • AFP >100ng/ml;
  2. Met acute leverdecompensatie veroorzaakt door verergering van de leverziekte of met klinische symptomen van gedecompenseerde leverziekte bij baseline;
  3. Serum Cr≥1,5mg/dl (≥130μmol/l) op het moment van screening;
  4. Serumamylase > tweevoud van de bovengrens van de normale referentiewaarde;
  5. Hb (mannelijk<100g/L, vrouwelijk<90g/L), WBC<3.5×10E9/L,PLT<60×10E9/L (behalve hypersplenisme en cirrose);
  6. Gelijktijdige infectie met HCV (anti-HCV-positief), HIV en anti-HAV IgM-positief, anti-HDV IgM-positief, anti-HEV IgM-positief, anti-CMV IgM-positief en auto-immuunhepatitis (bijv. antinucleaire antilichaamtiter>1:160) of andere actieve leverziekte veroorzaakt door bekende of onbekende factoren;
  7. Elke andere ernstige ziekte of actieve ziekte anders dan hepatitis B die door onderzoekers wordt beschouwd als mogelijke factoren die de therapie, beoordeling of naleving van het protocol kunnen verstoren, inclusief alle ongecontroleerde ziekten met klinische betekenis, b.v. nier-, hart-, long-, bloedvat-, neurogene, spijsverteringsstelsel- en stofwisselingsziekten (diabetes, hyperthyreoïdie, bijnieraandoeningen), auto-immuunstoornissen en tumoren, enz.;
  8. Geschiedenis van alcohol- of drugsmisbruik die door onderzoekers wordt beschouwd en die van invloed kan zijn op de naleving van het protocol door de proefpersoon of die het resultaat van de analyse kan beïnvloeden;
  9. Zwangere vrouwelijke proefpersonen of vrouwelijke proefpersonen die borstvoeding geven, of zij die van plan zijn zwanger te worden in de loop van het onderzoek of metgezellen van mannelijke proefpersonen die van plan zijn zwanger te worden in de loop van het onderzoek;
  10. Immuunonderdrukkende middelen, immunomodulatoren (thymosine), cytotoxische geneesmiddelen binnen 6 maanden of transaminaseverlagende geneesmiddelen hebben gebruikt binnen een maand voorafgaand aan de start van dit onderzoek;
  11. Anti-HBV-geneesmiddelen (Lamivudine, interferon, adefovir, entecavir of sebivo, enz.) hebben gebruikt binnen 6 maanden voorafgaand aan de start van deze studie;
  12. Levertransplantatie gehad of gepland;
  13. Binnen 3 maanden voorafgaand aan de screening een experimentele medicamenteuze behandeling hebben gekregen van een andere studie;
  14. Allergisch voor nucleosidegeneesmiddelen of nucleoside-analogen;
  15. Niet akkoord gaan met het onderzoeksprotocol of andere factoren die door de onderzoekers als niet in aanmerking komen voor dit onderzoek.

Studie plan

Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.

Hoe is de studie opgezet?

Ontwerpdetails

  • Primair doel: Behandeling
  • Toewijzing: Gerandomiseerd
  • Interventioneel model: Parallelle opdracht
  • Masker: Verviervoudigen

Wapens en interventies

Deelnemersgroep / Arm
Interventie / Behandeling
Experimenteel: LAM + DNA-vaccin
lamivudine (LAM) chemotherapie en DNA-vaccin
Biologisch: HBV-DNA-vaccin
HBV-DNA-vaccin betekent dat elke vrijwilliger 4 injecties van 4 mg DNA-vaccin kreeg, gepland door een prime en 3 boosts met tussenpozen van 4, 8, 12 weken.
Placebo-vergelijker: LAM+Placebo

Elke vrijwilliger kreeg 4 injecties van 4 mg placebo gepland door een prime en 3 boosts met tussenpozen van 4, 8, 12 weken.

lamivudine (LAM) chemotherapie en Placebo
Ander: Placebo
Placebo betekent de arm waarin elke vrijwilliger 4 injecties van 4 mg placebo kreeg, gepland door een prime en 3 boosts met tussenpozen van 4, 8, 12 weken.

Wat meet het onderzoek?

Primaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
HBV DNA-onderdrukking
Tijdsspanne: Voor en na DNA-vaccininjectie: week 0, 60.
Onderdrukking van HBV-DNA werd gedefinieerd als de >2 log10 afname van de virale belasting ten opzichte van het uitgangsniveau.
Voor en na DNA-vaccininjectie: week 0, 60.
Verlies van HBeAg
Tijdsspanne: Weken 0, 48.
De HBeAg-serumtiter werd verlaagd tot de detectielimiet door kwantitatieve bepaling.
Weken 0, 48.
Verschijning van Anti-HBe
Tijdsspanne: In week 0,48.
In week 0,48.

Secundaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
HBeAg-seroconversiepercentage
Tijdsspanne: In week 0, 12, 24, 48, 72.
verlies van HBeAg of aanwezigheid van anti-HBe-antilichaam
In week 0, 12, 24, 48, 72.
Het voorkomen van YMDD-mutanten
Tijdsspanne: In week 0, 48, 72.
Tyrosine-methionine-aspartaat-aspartae (YMDD) mutanten werden geëvalueerd door middel van polymerase chain reaction-restricted fragment length polymorphism (PCR-RFLP) en PCR-Sequencing (Invitrogen Ltd. Shanghai, China), bij baseline, week 48 en 72. De aminozuur (AA) mutaties werden geïdentificeerd door HBV RT-sequenties te vergelijken met de genotype-gematchte consensussequentie die werd gegenereerd op basis van de HBV-sequenties verkregen van genbank. Een mutatietype werd verwezen naar de vervanging van de consensus-AA van het overeenkomstige genotype door een nieuwe.
In week 0, 48, 72.
Virale doorbraaksnelheid
Tijdsspanne: In week 0, 12, 24, 40, 48, 56, 60, 64, 72.
Op basis van de huidige richtlijn voor de behandeling van chronische hepatitis B (CHB) werd de virologische doorbraak (VBT) gedefinieerd als een toename van >1 log kopieën in HBV-DNA vanaf het dieptepunt na een initiële virologische respons of HBV-DNA kon opnieuw worden gedetecteerd na de vorige melding van "onder de detectiegrens".
In week 0, 12, 24, 40, 48, 56, 60, 64, 72.
HBV Ag-specifieke T-celimmuniteit
Tijdsspanne: In week 0, 12, 24, 36, 52, 72.

De enzymgekoppelde immunosorbentspot (ELISPOT) -test werd uitgevoerd volgens het protocol van de fabrikant in de menselijke IFN-g ELISPOT-set (BD Biosciences, San Diego, CA, VS). De ELISPOT-test voor het tellen van antigeenspecifieke IFN-γ-uitscheidende cellen (vlekvormende cellen, SFC's) werd uitgevoerd volgens de instructies van de fabrikant . Het aantal IFN-γ-spots werd geteld door het AID Elispot-leessysteem (AID, Duitsland). Gegevens worden uitgedrukt als de gemiddelde SFC's/106 PBMC.

Detectie van HBV-specifieke cytotoxische T-lymfocyt (CTL) werd uitgevoerd met behulp van flowcytometrie (FACS) Calibur (BD Biosciences).
In week 0, 12, 24, 36, 52, 72.

Medewerkers en onderzoekers

Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.

Sponsor

Fuqiang Yang

Studie record data

Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.

Bestudeer belangrijke data

Studie start

1 september 2011

Primaire voltooiing (Verwacht)

1 augustus 2012

Studie voltooiing (Verwacht)

1 december 2012

Studieregistratiedata

Eerst ingediend

22 september 2011

Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria

7 december 2011

Eerst geplaatst (Schatting)

8 december 2011

Updates van studierecords

Laatste update geplaatst (Schatting)

8 december 2011

Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria

7 december 2011

Laatst geverifieerd

1 september 2011

Meer informatie

Termen gerelateerd aan deze studie

Trefwoorden

Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden

Andere studie-ID-nummers

  • 2011005SW0101

Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .

Klinische onderzoeken op Chronische hepatitis B

Klinische onderzoeken op HBV-DNA-vaccin

Zoek naar vergelijkbare onderzoeken

Sponsors en medewerkers

Medische omstandigheden

Geneesmiddelinterventies

CROs by country

CROs in Ukraine

Voorwaarden

Zeldzame ziekten

Geneesmiddelinterventies

Voedingssupplementen

Sponsor / medewerkers

Locaties

3
Abonneren