Wirksamkeit und Sicherheit des Dual-Plasmid-Hepatitis-B-Virus-DNA-Impfstoffs bei Patienten mit chronischer Hepatitis B

Das Hepatitis-B-Virus (HBV) betrifft weltweit etwa mehr als 350 Millionen Menschen und führt zu einem breiten Spektrum klinischer Manifestationen, die von einem asymptomatischen Trägerzustand über eine selbstlimitierende akute Infektion oder fulminante Hepatitis bis hin zu chronischer Hepatitis mit Fortschreiten zu Leberzirrhose und hepatozellulärem Karzinom und Posen reichen ein ernstes Problem für die öffentliche Gesundheit in endemischen Ländern wie China. Die derzeit verfügbaren therapeutischen Mittel wie Interferone und Nukleotid-/Nukleosidanaloga sind bei weitem nicht zufriedenstellend, da ihre therapeutische Wirksamkeit durch die hohen wirtschaftlichen Kosten bei weniger tolerierbaren Nebenwirkungen oder das Fehlen einer viralen Eradikationswirkung bei der langfristigen Kontrolle des Virus begrenzt ist die meisten Patienten. Die Viruspersistenz wurde mit einem Defekt in der Entwicklung der HBV-spezifischen zellulären Immunität in Verbindung gebracht. Als Mittel zur Heilung dieser hartnäckigen Infektion wurden Strategien zur Verstärkung oder Verbreiterung der schwachen virusspezifischen T-Zell-Reaktion von Patienten mit chronischer Hepatitis B vorgeschlagen. Impfstoffe auf HBV-Hülle und Nukleokapsid-Basis, neue Formulierungen für rekombinante Impfstoffe und DNA-basierte Impfstoffe werden derzeit in klinischen Studien bewertet, wobei der DNA-Impfstoff einen vielversprechenden immuntherapeutischen Ansatz darstellt, der aufgrund seiner Eigenschaften eine T-Zell-vermittelte Antigen-spezifische Immunität induzieren kann de novo intrazelluläre antigene Proteinexpression und -synthese.

In klinischen Studien entwickelten die HBV-DNA-Impfung zwar schützende Antikörperreaktionen und antigenspezifische CD8-T-Zellen bei gesunden Hepatitis-naiven menschlichen Freiwilligen, die nachweisbaren HBV-spezifischen IFN-γ-sekretierenden T-Zellen führten jedoch nur bei einigen chronischen HBV-Trägern zu einer Verringerung der Serum-HBV-DNA-Spiegel Die Zahl der mit dem HBV-PreS2/S-DNA-Impfstoff geimpften Personen war begrenzt. Eine Lösung für die Haupthindernisse der neuen Technikentwicklung besteht darin, die Transfektionseffizienz von Plasmiden in Wirtszellen zu verbessern; Die andere besteht darin, die Immunogenität des DNA-Impfstoffs zu verbessern, indem die naiven T-Zell-Reaktionen in Richtung des Th1-Profils gesteuert werden. Um das erste Problem der niedrigen Transfektionsrate des DNA-Impfstoffs anzugehen, hatten die Forscher die In-vivo-Elektroporation (EP) zur Wirksamkeitssteigerung des HBV-DNA-Impfstoffs angewendet, was die Wirtszelltransfektion der Plasmide dramatisch verbesserte und den von den Forschern hergestellten DNA-Impfstoff ermöglichte um sowohl humorale als auch zelluläre Immunantworten bei Tieren mit großem Körpergewicht wie Kaninchen und nichtmenschlichen Primaten hervorzurufen. Um das zweite Ziel der Verbesserung der Immunogenität des HBV-DNA-Impfstoffs für seine therapeutische Verwendung zu erreichen, hatten die Forscher die Fusionsprotein-Expressionsgenplasmide (pFP) für Zytokine vom Th1-Typ (Interleukin-2 und Interferon-γ) entworfen und konstruiert direkte Th1-Verzerrung zugunsten einer Verstärkung der zellulären Immunität bei Verwendung in Kombination mit einem HBV-DNA-Impfstoff. Es wurde untersucht, dass beide Taktiken in Form der durch EP vermittelten Dual-Plasmid-DNA-Impfung sicher und effizient sind, um die Transfektion zu verbessern und die Immunogenität des DNA-Impfstoffs gegenüber dem Wirt sowohl in Tiermodellen als auch in Phase-I- und Phase-II-Studien an gesunden Menschen zu erhöhen Freiwillige und CHB-Patienten.

Um die immuntherapeutischen Wirkungen des EP-vermittelten Dual-Plasmid-HBV-DNA-Impfstoffs zu untersuchen, planen die Forscher die Durchführung einer klinischen Studie, genehmigt von der chinesischen staatlichen Lebensmittel- und Arzneimittelbehörde (Lizenznummer: 2006L03542) mit schriftlicher Einverständniserklärung jedes Patienten. Bei der Studie handelt es sich um eine doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte Studie mit CHB-Patienten mit einem ALT-Ausgangswert von mehr als dem Zweifachen des ULN, für die eine antivirale Behandlung angezeigt ist und die gleichzeitig eine Lamivudin-Chemotherapie (LAM) erhielten.