Effekt och säkerhet för DNA-vaccin med dubbelplasmid Hepatit B-virus hos patienter med kronisk hepatit B

Hepatit B-virus (HBV) drabbar ungefär mer än 350 miljoner människor världen över, vilket leder till ett brett spektrum av kliniska manifestationer som sträcker sig från ett asymtomatiskt bärartillstånd till självbegränsad akut infektion eller fulminant hepatit till kronisk hepatit med progression till cirros och hepatocellulärt karcinom och poser ett allvarligt folkhälsoproblem i endemiska län som Kina. Nuvarande tillgängliga terapeutiska läkemedel såsom interferoner och nukleotid/nukleosidanaloger är långt ifrån tillfredsställande, eftersom deras terapeutiska effektivitet begränsas av den höga ekonomiska kostnaden med de mindre tolererbara biverkningarna eller avsaknaden av virusutrotande effekt för dess långsiktiga kontroll av viruset i de flesta av patienterna. Viral persistens har associerats med en defekt i utvecklingen av HBV-specifik cellulär immunitet. Strategier för att öka eller bredda det svaga virusspecifika T-cellssvaret hos patienter med kronisk hepatit B har föreslagits som ett sätt att bota denna ihållande infektion. HBV-hölje- och nukleokapsid-baserade vacciner, nya formuleringar för rekombinanta vacciner och DNA-baserade vacciner utvärderas för närvarande i kliniska prövningar, bland vilka DNA-vaccin representerar ett lovande immunoterapeutiskt tillvägagångssätt som kan inducera T-cellsmedierad antigenspecifik immunitet, på grund av dess de novo intracellulärt antigeniskt proteinuttryck och syntes.

I kliniska prövningar, även om HBV-DNA-vaccination utvecklade skyddande antikroppssvar och antigenspecifika CD8-T-celler hos friska hepatitnaiva mänskliga frivilliga, minskade de detekterbara HBV-specifika IFN-y-utsöndrande T-cellerna och minskade serum-HBV-DNA-nivåerna endast hos vissa kroniska HBV-bärare vaccinerade med HBV PreS2/S DNA-vaccin var begränsade. En lösning för de huvudsakliga hindren för utvecklingen av den nya tekniken är att förbättra transfektionseffektiviteten av plasmider in i värdceller; den andra är att förbättra immunogeniciteten hos DNA-vaccin genom att driva de naiva T-cellssvaren mot Th1-profilen. För att ta itu med det första problemet med låg transfektionshastighet av DNA-vaccin, hade utredarna tillämpat in vivo elektroporation (EP) för potensförbättring av HBV DNA-vaccin, vilket dramatiskt förbättrade värdcellstransfektionen av plasmiderna och möjliggjorde DNA-vaccinet som utredarna förberedde för att framkalla både humorala och cellulära immunsvar hos djur med stor kroppsvikt som kaniner och icke-mänskliga primater. För att uppnå det andra målet med immunogenicitetsförbättring av HBV DNA-vaccin för dess terapeutiska användning, hade utredarna designat och konstruerat cytokiner av Th1-typ (interleukin-2 och interferon-y) fusionsproteinexpressionsgenplasmider (pFP), i ett försök att direkt Th1-bias till förmån för cellulär immunitetsförstärkning när den används i kombination med HBV DNA-vaccin. Båda taktikerna i form av dubbelplasmid-DNA-vaccination förmedlad av EP har undersökts för att vara säkra och effektiva för att förbättra transfektionen och förbättra immunogeniciteten av DNA-vaccin till värden i både djurmodeller och i fas I, II-försök av friska frivilliga och CHB-patienter.

För att studera de immunterapeutiska effekterna av EP-medierade dubbelplasmider HBV DNA-vaccin planerar utredarna att genomföra en klinisk prövning, godkänd av Chinese State Food and Drug Administration (licensnummer: 2006L03542) med skriftligt informerat samtycke från varje patient. Studien är en dubbelblind, randomiserad, placebokontrollerad på CHB-patienter med baseline ALAT mer än 2 gånger ULN, för vilka antiviral behandling är indicerad och som var under samtidig lamivudin (LAM) kemoterapi.