Efficacia e sicurezza del vaccino a DNA del virus dell'epatite B a doppio plasmide nei pazienti con epatite B cronica

Il virus dell'epatite B (HBV) colpisce circa più di 350 milioni di persone in tutto il mondo, determinando un ampio spettro di manifestazioni cliniche che vanno dallo stato di portatore asintomatico all'infezione acuta autolimitante o all'epatite fulminante fino all'epatite cronica con progressione verso la cirrosi e il carcinoma epatocellulare e le pose un grave problema di salute pubblica in contee endemiche come la Cina. Gli attuali rimedi terapeutici disponibili come gli interferoni e gli analoghi nucleotidici/nucleosidici sono tutt'altro che soddisfacenti, poiché la loro efficacia terapeutica è limitata dall'elevato costo economico con gli effetti avversi meno tollerabili o la mancanza di effetto eradicante virale per il suo controllo a lungo termine del virus in la maggior parte dei pazienti. La persistenza virale è stata associata a un difetto nello sviluppo dell'immunità cellulare HBV-specifica. Strategie per potenziare o ampliare la debole risposta delle cellule T virus-specifiche dei pazienti con epatite B cronica sono state proposte come mezzo per curare questa infezione persistente. Vaccini HBV a base di involucro e nucleocapside, nuove formulazioni per vaccini ricombinanti e vaccini a base di DNA sono attualmente in corso di valutazione in studi clinici, tra i quali il vaccino a DNA rappresenta un promettente approccio immunoterapeutico in grado di indurre l'immunità specifica antigene mediata da cellule T, grazie alla sua espressione e sintesi di proteine ​​antigeniche intracellulari de novo.

Negli studi clinici, sebbene la vaccinazione contro l'HBV DNA abbia sviluppato risposte anticorpali protettive e cellule T CD8 antigene-specifiche in volontari umani sani naïve all'epatite, le cellule T secernenti IFN-γ specifiche per l'HBV rilevabili e i livelli sierici di HBV DNA diminuiti solo in alcuni portatori cronici di HBV vaccinati con il vaccino HBV PreS2/S DNA erano limitati. Una soluzione per i principali ostacoli allo sviluppo della nuova tecnica è migliorare l'efficienza di trasfezione dei plasmidi nelle cellule ospiti; l'altro è migliorare l'immunogenicità del vaccino a DNA guidando le risposte delle cellule T naïve verso il profilo Th1. Per affrontare il primo problema del basso tasso di trasfezione del vaccino a DNA, i ricercatori hanno applicato l'elettroporazione in vivo (EP) per il potenziamento della potenza del vaccino HBV DNA, che ha notevolmente migliorato la trasfezione della cellula ospite dei plasmidi e ha consentito il vaccino a DNA che i ricercatori hanno preparato per suscitare risposte immunitarie sia umorali che cellulari negli animali di grande peso corporeo come conigli e primati non umani. Al fine di raggiungere il secondo obiettivo del miglioramento dell'immunogenicità del vaccino HBV DNA per il suo uso terapeutico, i ricercatori avevano progettato e costruito i plasmidi del gene di espressione della proteina di fusione (pFP) delle citochine di tipo Th1 (interleuchina-2 e interferone-γ), nel tentativo di bias diretto Th1 a favore dell'immunità cellulare aumenta quando viene utilizzato in combinazione con il vaccino HBV DNA. Entrambe le tattiche nella forma della vaccinazione del DNA a doppio plasmide mediata da EP sono state studiate per essere sicure ed efficienti per migliorare la trasfezione e migliorare l'immunogenicità del vaccino a DNA per l'ospite in entrambi i modelli animali e nelle prove di fase I, II di sani volontari e pazienti CHB.

Al fine di studiare gli effetti immunoterapeutici del vaccino HBV DNA a doppio plasmide mediato da EP, i ricercatori hanno in programma di condurre una sperimentazione clinica, approvata dalla Food and Drug Administration cinese (numero di licenza: 2006L03542) con il consenso informato scritto di ciascun paziente. Lo studio è in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo in pazienti affetti da CHB con ALT al basale superiore a 2 volte l'ULN, per i quali è indicato il trattamento antivirale e che erano sottoposti a chemioterapia simultanea con lamivudina (LAM).