Efficacité et innocuité du vaccin à double plasmide à ADN contre le virus de l'hépatite B chez les patients atteints d'hépatite B chronique

Le virus de l'hépatite B (VHB) affecte environ plus de 350 millions de personnes dans le monde, entraînant un large éventail de manifestations cliniques allant d'un état de porteur asymptomatique à une infection aiguë spontanément résolutive ou une hépatite fulminante à une hépatite chronique évoluant vers la cirrhose et le carcinome hépatocellulaire et pose un grave problème de santé publique dans les pays endémiques comme la Chine. Les remèdes thérapeutiques actuellement disponibles tels que les interférons et les analogues de nucléotides/nucléosides sont loin d'être satisfaisants, car leurs efficacités thérapeutiques sont limitées par le coût économique élevé avec des effets indésirables moins tolérables ou l'absence d'effet d'éradication virale pour son contrôle à long terme du virus chez les la plupart des malades. La persistance virale a été associée à un défaut dans le développement de l'immunité cellulaire spécifique au VHB. Des stratégies pour stimuler ou élargir la faible réponse des lymphocytes T spécifiques au virus des patients atteints d'hépatite B chronique ont été proposées comme moyen de guérir cette infection persistante. Des vaccins à base d'enveloppe et de nucléocapside contre le VHB, de nouvelles formulations de vaccins recombinants et des vaccins à base d'ADN sont actuellement évalués dans le cadre d'essais cliniques, parmi lesquels le vaccin à ADN représente une approche immunothérapeutique prometteuse qui peut induire une immunité spécifique à l'antigène médiée par les lymphocytes T, en raison de sa expression et synthèse de protéines antigéniques intracellulaires de novo.

Dans les essais cliniques, bien que la vaccination par l'ADN du VHB ait développé des réponses d'anticorps protecteurs et des lymphocytes T CD8 spécifiques de l'antigène chez des volontaires humains sains naïfs d'hépatite, les lymphocytes T sécréteurs d'IFN-γ spécifiques du VHB détectables et une diminution des taux sériques d'ADN du VHB uniquement chez certains porteurs chroniques du VHB vaccinés avec le vaccin HBV PreS2/S DNA étaient limités. Une résolution pour les principaux obstacles du développement de la nouvelle technique est d'améliorer l'efficacité de la transfection des plasmides dans les cellules hôtes ; l'autre est d'améliorer l'immunogénicité du vaccin à ADN en orientant les réponses des lymphocytes T naïfs vers le profil Th1. Pour s'attaquer au premier problème du faible taux de transfection du vaccin à ADN, les enquêteurs avaient appliqué l'électroporation in vivo (EP) pour l'amélioration de la puissance du vaccin à ADN contre le VHB, ce qui a considérablement amélioré la transfection des cellules hôtes des plasmides et a permis au vaccin à ADN que les enquêteurs ont préparé pour provoquer des réponses immunitaires humorales et cellulaires chez les animaux de grand poids corporel comme le lapin et les primates non humains. Afin d'atteindre le deuxième objectif d'amélioration de l'immunogénicité du vaccin à ADN du VHB pour son utilisation thérapeutique, les chercheurs avaient conçu et construit les plasmides du gène d'expression de la protéine de fusion (pFP) des cytokines de type Th1 (interleukine-2 et interféron-γ), dans le but de le biais Th1 direct en faveur de l'augmentation de l'immunité cellulaire lorsqu'il est utilisé en association avec le vaccin ADN VHB. Les deux tactiques sous la forme de la vaccination à double plasmide par ADN médiée par EP ont été étudiées pour être sûres et efficaces pour améliorer la transfection et renforcer l'immunogénicité du vaccin à ADN pour l'hôte dans les deux modèles animaux et dans les essais de phase I, II de sujets sains. volontaires et patients HBC.

Afin d'étudier les effets immunothérapeutiques du vaccin à ADN VHB à double plasmide à médiation EP, les chercheurs prévoient de mener un essai clinique, approuvé par la Chinese State Food and Drug Administration (numéro de licence : 2006L03542) avec le consentement éclairé écrit de chaque patient. Il s'agit d'un essai en double aveugle, randomisé et contrôlé par placebo chez des patients atteints d'HCB avec des taux d'ALT de base supérieurs à 2 fois la LSN, pour lesquels un traitement antiviral est indiqué et qui étaient sous chimiothérapie simultanée à la lamivudine (LAM).