Effekt og sikkerhet av dobbeltplasmid hepatitt B-virus DNA-vaksine hos kroniske hepatitt B-pasienter

Hepatitt B-virus (HBV) påvirker omtrent mer enn 350 millioner mennesker over hele verden, noe som fører til et bredt spekter av kliniske manifestasjoner som spenner fra en asymptomatisk bærertilstand til selvbegrenset akutt infeksjon eller fulminant hepatitt til kronisk hepatitt med progresjon til skrumplever og hepatocellulært karsinom og poser. et alvorlig folkehelseproblem i endemiske fylker som Kina. Nåværende tilgjengelige terapeutiske midler som interferoner og nukleotid/nukleosidanaloger er langt fra tilfredsstillende, for deres terapeutiske effektivitet er begrenset av de høye økonomiske kostnadene med de mindre tolerable bivirkningene eller mangelen på viral utryddende effekt for langsiktig kontroll av viruset i de fleste av pasientene. Viral persistens har vært assosiert med en defekt i utviklingen av HBV-spesifikk cellulær immunitet. Strategier for å øke eller utvide den svake virusspesifikke T-celleresponsen til pasienter med kronisk hepatitt B har blitt foreslått som et middel for å kurere denne vedvarende infeksjonen. HBV-konvolutt- og nukleokapsid-baserte vaksiner, nye formuleringer for rekombinante vaksiner og DNA-baserte vaksiner vurderes for tiden i kliniske studier, blant annet representerer DNA-vaksine en lovende immunterapeutisk tilnærming som kan indusere T-cellemediert antigenspesifikk immunitet, på grunn av sin de novo intracellulær antigenisk proteinekspresjon og syntese.

I kliniske studier, selv om HBV DNA-vaksinasjon utviklet beskyttende antistoffresponser og antigenspesifikke CD8 T-celler hos friske hepatitt-naive frivillige frivillige, reduserte de påvisbare HBV-spesifikke IFN-γ-utskillende T-cellene og reduserte serum HBV DNA-nivåer bare hos noen kroniske HBV-bærere. vaksinert med HBV PreS2/S DNA-vaksine var begrenset. En løsning for de viktigste hindringene for utviklingen av den nye teknikken er å forbedre transfeksjonseffektiviteten til plasmider inn i vertsceller; den andre er å forbedre immunogenisiteten til DNA-vaksine ved å drive de naive T-celleresponsene mot Th1-profilen. For å takle det første problemet med lav transfeksjonshastighet av DNA-vaksine, hadde etterforskerne brukt in vivo elektroporasjon (EP) for styrkeforsterkning av HBV DNA-vaksine, som dramatisk forbedret vertscelletransfeksjonen av plasmidene og muliggjorde DNA-vaksinen etterforskerne forberedte å fremkalle både humorale og cellulære immunresponser hos dyr med stor kroppsvekt som kaniner og ikke-menneskelige primater. For å oppnå det andre målet om immunogenisitetsforbedring av HBV DNA-vaksine for dens terapeutiske bruk, hadde etterforskerne designet og konstruert Th1 type cytokiner (interleukin-2 og interferon-y) fusjonsproteinekspresjonsgenplasmider (pFP), i forsøk på å direkte Th1-skjevhet til fordel for cellulær immunitetsforsterkning når den brukes i kombinasjon med HBV DNA-vaksine. Begge taktikkene i form av dual-plasmid-DNA-vaksinasjonen formidlet av EP har blitt undersøkt for å være trygge og effektive for å forbedre transfeksjonen og forbedre immunogenisiteten til DNA-vaksine til verten i både dyremodeller og i fase I,II-forsøk med friske frivillige og CHB-pasienter.

For å studere de immunterapeutiske effektene av EP-mediert dual-plasmider HBV DNA-vaksine, planlegger etterforskerne å gjennomføre en klinisk studie, godkjent av Chinese State Food and Drug Administration (lisensnummer: 2006L03542) med skriftlig informert samtykke fra hver pasient. Studien er en dobbeltblind, randomisert, placebokontrollert en med CHB-pasienter med baseline ALAT mer enn 2 ganger ULN, for hvem antiviral behandling er indisert og som var under samtidig lamivudin (LAM) kjemoterapi.