Účinnost a bezpečnost dvouplazmidové DNA vakcíny proti viru hepatitidy B u pacientů s chronickou hepatitidou B

Virus hepatitidy B (HBV) postihuje přibližně více než 350 milionů lidí na celém světě, což vede k širokému spektru klinických projevů od asymptomatického přenašeče po spontánně omezenou akutní infekci nebo fulminantní hepatitidu až po chronickou hepatitidu s progresí do cirhózy a hepatocelulárního karcinomu a póz vážný problém veřejného zdraví v endemických zemích, jako je Čína. Současné dostupné léčebné prostředky, jako jsou interferony a nukleotidové/nukleosidové analogy, zdaleka nejsou uspokojivé, protože jejich terapeutická účinnost je omezena vysokými ekonomickými náklady s méně tolerovatelnými nežádoucími účinky nebo nedostatkem virového eradikačního účinku pro dlouhodobou kontrolu viru. většina pacientů. Přetrvávání viru bylo spojeno s defektem ve vývoji HBV-specifické buněčné imunity. Jako prostředek k vyléčení této perzistující infekce byly navrženy strategie k posílení nebo rozšíření slabé virově specifické odpovědi T-buněk u pacientů s chronickou hepatitidou B. Vakcíny na bázi obalu a nukleokapsidů HBV, nové formulace pro rekombinantní vakcíny a vakcíny na bázi DNA jsou v současné době hodnoceny v klinických studiích, mezi nimiž DNA vakcína představuje slibný imunoterapeutický přístup, který může vyvolat antigenně specifickou imunitu zprostředkovanou T-buňkami, a to díky své de novo intracelulární exprese a syntéza antigenního proteinu.

V klinických studiích sice vakcinace HBV DNA vyvinula ochranné protilátkové odpovědi a antigen-specifické CD8 T buňky u zdravých lidských dobrovolníků dosud neléčených hepatitidou, detekovatelné HBV-specifické IFN-γ sekretující T buňky a snížily hladiny HBV DNA v séru pouze u některých chronických nosičů HBV očkovaných HBV PreS2/S DNA vakcínou byly omezené. Jedním z řešení hlavních překážek vývoje nové techniky je zvýšení účinnosti transfekce plazmidů do hostitelských buněk; další je zlepšit imunogenicitu DNA vakcíny řízením odpovědí naivních T buněk směrem k profilu Th1. Aby se vyřešil první problém nízké míry transfekce DNA vakcíny, vědci aplikovali in vivo elektroporaci (EP) pro zvýšení účinnosti HBV DNA vakcíny, která dramaticky zlepšila transfekci plazmidů hostitelskou buňkou a umožnila DNA vakcínu, kterou výzkumníci připravili. k vyvolání humorálních i buněčných imunitních reakcí u zvířat s velkou tělesnou hmotností, jako jsou králíci a primáti kromě člověka. Aby bylo dosaženo druhého cíle, kterým je zlepšení imunogenicity vakcíny HBV DNA pro její terapeutické použití, výzkumníci navrhli a zkonstruovali genové plasmidy pro expresi cytokinů typu Th1 (interleukin-2 a interferon-y) (pFP). přímé zkreslení Th1 ve prospěch zvýšení buněčné imunity při použití v kombinaci s vakcínou HBV DNA. Obě taktiky ve formě dvojité plazmidové DNA vakcinace zprostředkované EP byly zkoumány jako bezpečné a účinné pro zlepšení transfekce a zvýšení imunogenicity DNA vakcíny vůči hostiteli jak na zvířecích modelech, tak ve fázích I,II zkoušek zdravých jedinců. dobrovolníků a pacientů s CHB.

Aby bylo možné studovat imunoterapeutické účinky vakcíny HBV DNA s duálními plazmidy zprostředkované EP, vědci plánují provést klinickou studii schválenou Čínským státním úřadem pro potraviny a léčiva (číslo licence: 2006L03542) s písemným informovaným souhlasem každého pacienta. Studie je dvojitě zaslepená, randomizovaná, placebem kontrolovaná u pacientů s CHB s výchozí hodnotou ALT více než 2krát vyšší než ULN, u kterých je indikována antivirová léčba a kteří byli pod simultánní chemoterapií lamivudinem (LAM).