Effektivitet og sikkerhed af dobbeltplasmid hepatitis B virus DNA-vaccine hos kronisk hepatitis B patienter

Hepatitis B-virus (HBV) påvirker cirka mere end 350 millioner mennesker på verdensplan, hvilket fører til et bredt spektrum af kliniske manifestationer, der spænder fra en asymptomatisk bærertilstand til selvbegrænset akut infektion eller fulminant hepatitis til kronisk hepatitis med progression til skrumpelever og hepatocellulært karcinom og poser et alvorligt folkesundhedsproblem i endemiske amter som Kina. De nuværende tilgængelige terapeutiske midler såsom interferoner og nukleotid/nukleosidanaloger er langt fra tilfredsstillende, for deres terapeutiske effektivitet er begrænset af de høje økonomiske omkostninger med de mindre tolerable bivirkninger eller manglen på viral udryddende virkning for dets langsigtede kontrol af virussen i de fleste af patienterne. Viral persistens er blevet forbundet med en defekt i udviklingen af ​​HBV-specifik cellulær immunitet. Strategier til at øge eller udvide det svage virusspecifikke T-cellerespons hos patienter med kronisk hepatitis B er blevet foreslået som et middel til at helbrede denne vedvarende infektion. HBV-kappe- og nukleocapsid-baserede vacciner, nye formuleringer til rekombinante vacciner og DNA-baserede vacciner vurderes i øjeblikket i kliniske forsøg, blandt hvilke DNA-vaccine repræsenterer en lovende immunterapeutisk tilgang, der kan inducere T-cellemedieret antigenspecifik immunitet, på grund af dens de novo intracellulær antigenisk proteinekspression og syntese.

Selvom HBV DNA-vaccination i kliniske forsøg udviklede beskyttende antistofresponser og antigenspecifikke CD8 T-celler hos raske hepatitis-naive frivillige forsøgspersoner, reducerede de påviselige HBV-specifikke IFN-γ-udskillende T-celler og reducerede serum-HBV-DNA-niveauer kun hos nogle kroniske HBV-bærere. vaccineret med HBV PreS2/S DNA-vaccine var begrænset. En løsning på de vigtigste hindringer for udviklingen af ​​den nye teknik er at forbedre transfektionseffektiviteten af ​​plasmider ind i værtsceller; den anden er at forbedre immunogeniciteten af ​​DNA-vaccine ved at drive de naive T-celleresponser mod Th1-profilen. For at tackle det første problem med lav transfektionshastighed af DNA-vaccine havde efterforskerne anvendt in vivo elektroporation (EP) til styrkeforøgelse af HBV DNA-vaccine, som dramatisk forbedrede værtscelletransfektionen af ​​plasmiderne og muliggjorde den DNA-vaccine, som efterforskerne forberedte at fremkalde både humorale og cellulære immunresponser hos dyr med stor kropsvægt som kaniner og ikke-menneskelige primater. For at nå det andet mål om immunogenicitetsforbedring af HBV DNA-vaccine til dens terapeutiske anvendelse, havde efterforskerne designet og konstrueret Th1 type cytokiner (interleukin-2 og interferon-y) fusionsprotein ekspression gen plasmider (pFP), i et forsøg på at direkte Th1-bias til fordel for cellulær immunitetsforøgelse, når den bruges i kombination med HBV DNA-vaccine. Begge taktikker i form af dobbeltplasmid-DNA-vaccination medieret af EP er blevet undersøgt for at være sikre og effektive til at forbedre transfektionen og øge immunogeniciteten af ​​DNA-vaccine til værten i både dyremodeller og i fase I,II forsøg med raske frivillige og CHB-patienter.

For at studere de immunterapeutiske virkninger af EP-medieret HBV-DNA-vaccine med dobbeltplasmider planlægger efterforskerne at udføre et klinisk forsøg, godkendt af Chinese State Food and Drug Administration (licensnummer: 2006L03542) med skriftligt informeret samtykke fra hver patient. Forsøget er et dobbeltblindt, randomiseret, placebokontrolleret forsøg med CHB-patienter med baseline ALAT mere end 2 gange ULN, for hvem antiviral behandling er indiceret, og som var under samtidig lamivudin (LAM) kemoterapi.