一项针对健康志愿者的单中心研究，以优化用于递送丙酸氟替卡松/沙美特罗的 Rotacap 制剂和 ROTAHALER 装置

背景：

哮喘是一种慢性气道炎症性疾病，其特征是呼吸急促、胸闷、喘息和咳嗽、气流阻塞、支气管高反应性和潜在炎症等不同和反复出现的症状。

GINA 指南 [全球哮喘防治倡议，(GINA) 于 2009 年更新] 强调了治疗哮喘气道炎症的必要性，并认识到吸入性预防药物的重要性，例如吸入性皮质类固醇和吸入性皮质类固醇 (ICS)/长效 β 受体激动剂的组合 ( LABA)，例如用于治疗慢性哮喘的 SERETIDE™。

慢性阻塞性肺病 (COPD) 是一种可预防和可治疗的疾病，其特征是气流受限不完全可逆 [Celli, 2004]。 COPD 的气流受限主要是由于小气道疾病和与肺部异常炎症反应相关的实质破坏，主要由吸烟引起 [Celli 2004]。 COPD 的特征在于慢性和进行性呼吸困难（或呼吸困难）、咳嗽和咳痰的症状，这些症状可能是与疾病相关的残疾和焦虑的主要原因。

COPD 的 GOLD（慢性阻塞性肺疾病的诊断、管理和预防全球策略）指南指出，药物治疗的目标应该是控制症状、改善健康状况和运动耐量，以及减少 COPD 恶化的频率 [GOLD , 2008]. 研究表明，吸入皮质类固醇 (ICS) 与长效 β2 受体激动剂 (LABA) 相结合在控制稳定期 COPD 以减少恶化和改善肺功能和健康状况方面比单独的成分更有效 [Ferguson, 2008;卡尔弗利，2007 年；卡多斯, 2007]。

组合产品 SERETIDE 的功效已在定量吸入器 (MDI) 和多剂量粉末吸入器（Ddpi；DISKUS™/Accuhaler）中以各种剂量强度在哮喘和慢性阻塞性肺病、COPD 中得到证实。

葛兰素史克目前正在评估关于 SERETIDE 配方及其通过吸入器装置输送方式的替代治疗方案，以开发一种生物利用度与通过多剂量粉末吸入器（DISKUS）输送的 SERETIDE 相当的产品™/Accuhaler）。 其目的是该产品随后将被开发用于哮喘和 COPD 患者的治疗给药。

研究理由：

最近完成的一项研究 ASR114334，[GlaxoSmithKline 文件编号 YM2010/00082/02] 评估了通过已建立的多剂量粉末吸入器（Ddpi、DISKUS/Accuhaler）递送的丙酸氟替卡松/沙美特罗与 Rotahaler 单位剂量丙酸氟替卡松/沙美特罗胶囊粉末吸入器 (Rdpi) 用于哮喘和 COPD 患者。 Rotahaler (Rdpi) 吸入器的气流阻力类似于 DISKUS 多剂量吸入器 (Ddpi)。 虽然活性成分是丙酸氟替卡松/沙美特罗的组合，但这些装置在操作和操作说明方面有所不同，尽管两者都设计为以 250/50mcg bid 剂量强度递送，即 mcg 等效剂量。

结果表明，与 Ddpi 相比，从 Rdpi 递送的 FP/沙美特罗重复给药后，丙酸氟替卡松 (FP) 和沙美特罗的血浆暴露量高 1.5 至 2 倍，[GlaxoSmithKline 文件编号 2011N112456_00]。 这在哮喘和 COPD 患者中都观察到了。

本研究 ASR116409 的目的是优化 FP/沙美特罗单位剂量粉末吸入器的装置和/或配方，以实现与 FP/沙美特罗 DISKUS 相当的药物输送特性。

剂量原理：

本研究将给予两种剂量的 FP/沙美特罗：250/50 mcg 和 100/50 mcg 或更低，这两种剂量都被批准用于治疗哮喘。 这些剂量将给予健康受试者，并且等于或低于用于慢性哮喘治疗的 FP 和沙美特罗的最大批准剂量；因此，在健康受试者中计划的短期（3.5 天 bid）给药没有预期的安全问题。

学习规划：

该研究是一项针对健康志愿者的开放标签、随机、交叉、单中心研究，分为 A、B 和 C 三个部分。它将采用适应性设计进行，其中药代动力学数据分析遵循每个部分，以便做出决定是否需要进入后续部分。

每部分共招收36个科目，确保完成32个。 在每个交叉组中，受试者将被给予 7 剂（3.5 天 bid），并在第 7 剂给予后进行 PK 取样。 三天的最短清洗期将分开每个交叉臂。 受试者可选择参加多个部分。

A 部分将比较以下 GSK 设备的生物利用度特征：Ddpi（多剂量干粉吸入器，DISKUS）、Rdpi(H)（胶囊吸入器，高气流阻力）和 Rdpi(L)（低气流反抗）。 与 Rdpi (L) 相比，Rdpi(H) 对 Ddpi 的气流阻力更高，可以实现更接近的 PK 匹配。 A 部分将包括一个四治疗交叉子研究，具有以下臂，每个臂为每个受试者重复两次。

A 部分的治疗臂将包括：

• 通过 Ddpi 递送 7 剂（3.5 天出价）FP/沙美特罗 (250/50mcg)
• 通过 Rdpi(H) 给药 7 剂（3.5 天出价）FP/沙美特罗 (250/50mcg)。 对受试者的说明将进行 2 次稳定的深吸气。
• 通过 Rdpi(L) 给药 7 剂（3.5 天出价）FP/沙美特罗 (250/50mcg)。 对受试者的说明将进行 1 次快速深吸气
• 通过 Rdpi(L) 给药 7 剂（3.5 天出价）FP/沙美特罗 (250/50mcg)。 对受试者的说明将进行快速和深吸入，直到吸入器中没有粉末残留。

A 部分正在评估 Rdpi(H) 装置（250/50mcg FP/沙美特罗），以将数据与之前的研究 (ASR114334) 联系起来，以显示是否有可能复制 Rdpi 的 1.5 至 2 倍全身暴露率健康受试者的 (H)/Ddpi 与先前研究 (ASR114334) 中观察到的患者相比。

受试者将每天给药两次，持续 3 天，并在第四天早上给药一次。 第 1 天的第一剂将在现场给药，接下来的四剂将由受试者在家中自行给药。 他们将在第 3 天晚上到病房接受第 6 剂接种，并在病房过夜和第二天。 他们将在第四天早上在诊所给药（第 7 剂），并留在现场直到完成给药后 12 小时的 PK 样品收集。

在研究药物的最后一剂（第 4 天）后最少 3 天的洗脱期之后，受试者将参加 A 部分的后续组，直到他们两次完成所有 4 个组，即计划完成 A 部分的 8 个周期.

PK 样品将在 A 部分结束时进行分析和审查。如果在 Rdpi(L) 和 Ddpi 之间证明了 FP 和 SALM 的 PK 等效性，并且证明 Rdpi(H) 具有更高和非等效的 PK 全身暴露与 Ddpi 相比，将进行 C 部分。 如果未证明 PK 等效性，则将进行 B 部分。

B 部分：B 部分的研究设计将取决于 A 部分的 PK 结果。在 B 部分开始之前，赞助商团队将决定是 Rdpi (H) 还是 Rdpi(L) 设备将会被使用;该决定将基于 A 部分的 PK 数据。来自 Ddpi 的 FP/Salm 250/50mcg 将作为对照组再次包含在 B 部分中。

如果在 A 部分中从 Rdpi(H) 获得的 FP 和 SALM 血浆暴露在统计上高于 Dpi，而从 Rdpi (L) 在统计上低于 Ddpi，则 B 部分将评估两个中间气流阻力版本Rdpi [Rdpi (IM)] 和/或以下公式更改：

• 改良混合配方
• 减少胶囊填充重量，
• 不同胶囊类型 如果从 Rdpi(H) 获得的 FP 和 SALM 的血浆暴露在统计学上高于从 Dpi 获得的，从 Rdpi(L) 获得的血浆暴露在统计学上高于从 Ddpi 获得的，B 部分将评估配方变化下面使用 Rdpi(H)；
• 改良混合配方
• 减少胶囊填充重量，
• 不同的胶囊类型 将以开放标签、随机、交叉的方式一次评估一个变量，包括 2 至 3 个臂，由 3 天的最短清洗期分开。 所有比较都将针对 DISKUS 手臂进行，以测试生物等效性。 样本量和重复臂的使用将在 A 部分完成后进行评估和定义，使设计和样本量适应研究前一部分观察到的变异性。

在对所有变量进行 PK 数据分析后，最终可以将两个或多个变量分组以作为开放标签调查进行联合评估。

两个中间高气流阻力 Rdpi 设备 [Rdpi(IM)] 和配方变化的评估将在交叉设计中进行。 吸入说明（呼吸的次数和类型）将在完成 A 部分后确定。 还将包括一个额外的手臂，通过该手臂将对受试者进行 Ddpi 管理以进行比较。

C 部分将比较 2 种剂量强度的 FP/沙美特罗的生物利用度参数：100/50 mcg 和 250/50mcg，从 Ddpi 和显示的装置/配方中提供，以证明 A 部分和/或 B 部分中的生物等效性。

另一种正在开发中的 GSK 单位剂量装置 BUDI 吸入器也将评估其在两种剂量下的比较生物利用度特征。

如果来自 A 部分的 PK 数据表明 Rdpi(L) 的 PK 等同于 250/50 mcg 剂量下的 Ddpi，则不会进行 B 部分。 如果不进行 B 部分，我们还将在 C 部分测试某些市场可能需要的牛胶囊。

C 部分中的各个组不会同时进行，因为每个组的给药时间将取决于研究药物、设备和胶囊类型的可用性。

因此，C 部分将在两个不同的时间点进行：C1 部分将由 3 或 4 路交叉子研究组成，具有以下武器：

• 通过 Ddpi 递送 7 剂（3.5 天出价）FP/沙美特罗 (250/50mcg)
• 通过 Ddpi 给药 7 剂（3.5 天出价）FP/沙美特罗 (100/50mcg)
• 通过 A 部分或 B 部分中选择的装置/制剂组合给药 7 剂（3.5 天出价）FP/沙美特罗 (100/50mcg)
• 通过牛胶囊给药 7 剂（3.5 天出价）FP/沙美特罗 (250/50mcg)（如果未执行 B 部分）。

如果需要，将在 BUDI 吸入器可用时执行 C2 部分，这是一项具有以下武器的交叉子研究：

• 通过 Ddpi 递送 7 剂（3.5 天出价）FP/沙美特罗 (250/50mcg)
• 通过 Ddpi 给药 7 剂（3.5 天出价）FP/沙美特罗 (100/50mcg)
• 通过 BUDI 吸入器给药 7 剂（3.5 天出价）FP/沙美特罗 (250/50mcg)
• 通过 BUDI 吸入器给药 7 剂（3.5 天出价）FP/沙美特罗 (100/50mcg)。

吸入说明（呼吸的次数和类型）将在完成 A 部分后确定

合并 C1 和 C2 部分的选项将根据以下因素进行评估：

• BUDI 吸入器的可用性和 C 部分的时间安排
• PK 结果来自前面的部分（可变性也可能影响在 C 部分中复制手臂的需要；此外，牛胶囊可能已经在 B 部分中进行了测试）。

主要目标：

• 选择丙酸氟替卡松/沙美特罗（250/50mcg 或更低）与通过 Ddpi（多剂量干粉吸入器）递送的药代动力学等效（比率 0.8 至 1.25）的装置和制剂组合
• 比较从一系列装置和/或制剂中递送的丙酸氟替卡松/沙美特罗（250/50mcg 或更低）与通过 Ddpi 递送的丙酸氟替卡松/沙美特罗（250/50mcg）在健康志愿者中的药代动力学参数。

次要目标：

• 确定以较低剂量给药的所选装置/制剂组合的药代动力学等效性，以匹配以 100/50mcg 剂量从 Ddpi 给药的丙酸氟替卡松/沙美特罗
• 评估含有 100/50mcg 丙酸氟替卡松/沙美特罗和 250/50mcg 丙酸氟替卡松/沙美特罗的 BUDI 吸入器的 PK 特性。

主要终点：

-药代动力学终点：血浆丙酸氟替卡松浓度-时间曲线下的面积超过给药间隔；在每个研究治疗期的最后一天（第 4 天），丙酸氟替卡松和沙美特罗血浆浓度-时间曲线的最大观察浓度。

次要终点：

-药代动力学参数：最大观察浓度时间；终末期速率常数；丙酸氟替卡松和沙美特罗的末期半衰期）在每个治疗期的最后一天（第 4 天）。

治疗任务：

在研究的 A 部分，受试者将根据 Quantitative Sciences 生成的随机化时间表，在研究开始前使用经过验证的内部软件。

序号 手臂

1. A B D C D A C B
2. B C A D C D B A
3. C D B A B C A D
4. D A C B A B D C

A 表示 Ddpi，B 表示 Rdpi(H)，C 表示 Rdpi(L) 快速深吸入，D 表示 Rdpi(L) 快速深吸入，直到吸入器中没有粉末残留。

根据 A 部分获得的结果，研究的后续和可选部分将采用 Williams 设计（是否有重复）。