En enkelt centerundersøgelse i raske frivillige for at optimere Rotacap-formuleringen og ROTAHALER-enheden til levering af fluticasonpropionat/salmeterol

BAGGRUND:

Astma er en kronisk inflammatorisk sygdom i luftvejene karakteriseret ved varierende og tilbagevendende symptomer på åndenød, trykken for brystet, hvæsende vejrtrækning og hoste, luftstrømsobstruktion, bronkial hyperreaktivitet og underliggende betændelse.

GINA-retningslinjerne [Global Initiative for Asthma, (GINA) opdateret 2009] fremhæver behovet for at behandle luftvejsbetændelse ved astma og anerkender vigtigheden af ​​inhaleret profylaktisk medicin såsom inhalerede kortikosteroider og kombinationer af inhalerede kortikosteroider (ICS)/langtidsvirkende beta-agonister ( LABA) såsom SERETIDE™ til behandling af kronisk astma.

Kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL) er en sygdom, der kan forebygges og behandles, karakteriseret ved luftstrømsbegrænsning, som ikke er fuldt reversibel [Celli, 2004]. Luftstrømsbegrænsningen af ​​KOL skyldes primært små luftvejssygdomme og parenkymal ødelæggelse forbundet med en unormal inflammatorisk reaktion i lungerne, hovedsageligt forårsaget af cigaretrygning [Celli 2004]. KOL er karakteriseret ved symptomer på kronisk og progressiv åndenød (eller dyspnø), hoste og opspytproduktion, som kan være en væsentlig årsag til handicap og angst forbundet med sygdommen.

GOLD-retningslinjerne (Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease) om KOL angiver, at målene for farmakologisk terapi bør være at kontrollere symptomer, forbedre sundhedsstatus og træningstolerance og reducere hyppigheden af ​​KOL-eksacerbationer [GOLD] , 2008]. Forskning har vist, at et inhaleret kortikosteroid (ICS) kombineret med en langtidsvirkende β2-agonist (LABA) er mere effektiv end de enkelte komponenter til at håndtere stabil KOL for at reducere eksacerbationer og forbedre lungefunktion og sundhedstilstand [Ferguson, 2008; Calverley, 2007; Kardos, 2007].

Effektiviteten af ​​kombinationsproduktet SERETIDE er blevet fastslået i doseringsinhalatoren (MDI) og multidosis pulverinhalatoren (Ddpi; DISKUS™/Accuhaler) ved både astma og kronisk obstruktiv lungesygdom, KOL ved en række forskellige dosisstyrker.

Alternative behandlingsmuligheder med hensyn til formuleringen af ​​SERETIDE og dets indgivelsesmåde via en inhalator er i øjeblikket ved at blive vurderet af GSK med henblik på at udvikle et produkt med biotilgængelighedskarakteristika, der kan sammenlignes med dem af SERETIDE leveret via multi-dosis pulverinhalatoren (DISKUS ™/Accuhaler). Det er meningen, at produktet derefter skal videreudvikles til behandlingsadministration hos både astma- og KOL-patienter.

STUDIEBEGRUNDELSE:

En nyligt afsluttet undersøgelse, ASR114334, [GlaxoSmithKline-dokumentnummer YM2010/00082/02] evaluerede den sammenlignende biotilgængelighed af fluticasonpropionat/salmeterol leveret via den etablerede multidosis-pulverinhalator (Ddpi, DISKUS/Accuicahaler-dosis-enhed med fluticahaler-dosis-enheden) salmeterol kapselbaseret pulverinhalator (Rdpi) til både astma- og KOL-patienter. Rotahaler (Rdpi) inhalatoren havde en luftstrømsmodstand svarende til DISKUS multi-dosis inhalatoren (Ddpi). Mens de aktive ingredienser var en kombination af fluticasonpropionat/salmeterol, var anordningerne forskellige med hensyn til deres håndtering og betjeningsinstruktioner, selvom begge var designet til at levere ved 250/50 mcg bid dosisstyrke, dvs. mcg ækvivalente doser.

Resultaterne viste, at plasmaeksponeringer af både fluticasonpropionat (FP) og salmeterol var 1,5 til 2 gange højere efter gentagen dosisadministration af FP/salmeterol leveret fra Rdpi sammenlignet med dem fra Ddpi, [GlaxoSmithKline dokumentnummer 2011N112456_00]. Dette blev observeret for både astma- og KOL-patienter.

Formålet med denne undersøgelse, ASR116409, er at optimere enheden og/eller formuleringen af ​​FP/salmeterol-enhedsdosispulverinhalatoren for at opnå lægemiddelleveringskarakteristika, der kan sammenlignes med FP/salmeterol DISKUS.

RATIONALE DOSERING:

To doser FP/salmeterol vil blive administreret i denne undersøgelse: 250/50 mcg og 100/50 mcg eller lavere, begge doser er godkendt til behandling af astma. Disse doser vil blive indgivet til raske forsøgspersoner og er på eller under de maksimalt godkendte doser for FP og salmeterol indiceret til kronisk behandling ved astma; derfor er der ingen forventede sikkerhedsproblemer forbundet med den planlagte kortsigtede (3,5 dage bid) dosering til raske forsøgspersoner.

STUDERE DESIGN:

Studiet er et open-label, randomiseret, cross-over, enkeltcenter studie med raske frivillige i 3 dele, A, B og C. Det vil blive udført med et adaptivt design, hvor farmakokinetisk dataanalyse følger hver del for at muliggøre en beslutning om om progression til de efterfølgende dele er påkrævet.

I alt 36 emner vil blive tilmeldt hver del for at sikre, at 32 er fuldførte. I hver overkrydsningsarm vil forsøgspersonerne blive administreret 7 doser (3,5 dage to gange dagligt) med PK-prøvetagning efter administration af den 7. dosis. En minimumsudvaskningsperiode på tre dage vil adskille hver overkrydsningsarm. Forsøgspersoner kan vælge at deltage i mere end én del.

Del A vil sammenligne biotilgængelighedsegenskaberne for følgende GSK-enheder: Ddpi (multi-dosis tørpulverinhalator, DISKUS), Rdpi(H) (kapselbaseret inhalator, høj luftstrømsmodstand) og Rdpi(L) (lav luftstrøm) modstand). Rdpi(H) har højere luftstrømsmodstand til Ddpi sammenlignet med Rdpi (L) og kunne tillade en tættere PK-match. Del A vil bestå af et cross-over-understudie med fire behandlinger med de følgende arme, hver arm replikeres to gange for hvert forsøgsperson.

Behandlingsarme for del A vil omfatte:

• Administration af 7 doser (3,5 dage bid) af FP/salmeterol (250/50 mcg) leveret via Ddpi
• Administration af 7 doser (3,5 dage to gange dagligt) FP/salmeterol (250/50 mcg) leveret via Rdpi(H). Instruktioner til forsøgspersoner vil være at tage 2 jævne, dybe inhalationer.
• Administration af 7 doser (3,5 dage to gange dagligt) FP/salmeterol (250/50 mcg) leveret via Rdpi(L). Instruktioner til forsøgspersoner vil være at tage 1 hurtig og dyb inhalation
• Administration af 7 doser (3,5 dage to gange dagligt) FP/salmeterol (250/50 mcg) leveret via Rdpi(L). Instruktioner til forsøgspersoner vil være at tage hurtige og dybe inhalationer, indtil der ikke er pulver tilbage i inhalatoren.

Rdpi(H)-enheden (250/50mcg FP/salmeterol) vurderes i del A for at bygge bro over dataene tilbage til den tidligere undersøgelse (ASR114334) for at vise, om det er muligt at replikere det 1,5 til 2 gange systemiske eksponeringsforhold for Rdpi (H)/Ddpi hos raske forsøgspersoner sammenlignet med patienter set i den tidligere undersøgelse (ASR114334).

Forsøgspersonerne vil blive doseret to gange dagligt i 3 dage og én gang på den fjerde dag om morgenen. Den første dosis på dag 1 vil blive indgivet på stedet, og de næste fire doser vil blive administreret selv af forsøgspersonerne derhjemme. De vil møde på enheden om aftenen den 3. dag, hvor de vil få den 6. dosis og forblive på enheden natten over og den følgende dag. De vil blive doseret på klinikken (7. dosis) om morgenen den fjerde dag og forblive på stedet, indtil den 12-timers post-dosis PK-prøvesamling er afsluttet.

Efter en minimumsudvaskningsperiode på 3 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin (dag 4), vil forsøgspersonerne deltage i de efterfølgende arme i del A, indtil de har gennemført alle 4 arme to gange, dvs. de 8 perioder, der er planlagt til gennemførelse af del A. .

PK-prøver vil blive analyseret og gennemgået ved afslutningen af ​​del A. Hvis PK-ækvivalens for FP og SALM er påvist mellem Rdpi(L) og Ddpi, og Rdpi(H) påvises at have højere og ikke-ækvivalent PK systemisk eksponering i forhold til Ddpi vil del C blive gennemført. Hvis PK-ækvivalens ikke er påvist, vil del B blive udført.

Del B: Undersøgelsesdesign for del B vil afhænge af PK-resultaterne fra del A. Forud for starten af ​​del B vil sponsorteamet træffe en beslutning om, hvorvidt Rdpi (H) eller Rdpi(L) enheden vil blive brugt; denne beslutning vil være baseret på PK-data fra del A. FP/Salm 250/50mcg fra Ddpi vil blive inkluderet igen i del B som en kontrolgruppe.

Hvis plasmaeksponeringerne for FP og SALM opnået under del A fra Rdpi(H) er statistisk højere end dem fra Dpi, og dem fra Rdpi (L) er statistisk lavere end dem fra Ddpi, vil del B vurdere to mellemliggende luftstrømsmodstandsversioner af Rdpi [Rdpi (IM)] og/eller formuleringsændringerne nedenfor:

• modificerede blandingsformuleringer
• reduceret kapselfyldningsvægt,
• forskellige kapseltyper Hvis plasmaeksponeringerne for FP og SALM opnået fra Rdpi(H) er statistisk højere end dem fra Dpi, og dem fra Rdpi(L) er statistisk højere end dem fra Ddpi, vil del B vurdere formuleringsændringerne nedenfor ved brug af Rdpi(H);
• modificerede blandingsformuleringer
• reduceret kapselfyldningsvægt,
• forskellige kapseltyper Én variabel vil blive vurderet ad gangen på en åben, randomiseret, cross-over måde omfattende 2 til 3 arme adskilt af en 3-dages minimum udvaskningsperiode. Alle sammenligninger vil blive udført mod DISKUS-armen for at teste bioækvivalens. Prøvestørrelsen og brugen af ​​replikerede arme vil blive evalueret og defineret efter afslutningen af ​​del A, idet designet og prøvestørrelsen tilpasses til den variabilitet, der blev observeret under den foregående del af undersøgelsen.

Efter PK-dataanalyse for alle variablerne kan to eller flere variabler endelig grupperes til kombineret vurdering som en åben undersøgelse.

Evaluering af de to Rdpi-anordninger med høj luftstrømsmodstand [Rdpi(IM)] og af formuleringsændringerne vil blive udført i et cross-over-design. Inhalationsinstruktionerne (antal og type vejrtrækninger) vil blive besluttet efter del A er afsluttet. En ekstra arm, hvorved forsøgspersoner vil blive administreret Ddpi, vil også blive inkluderet til sammenligning.

Del C vil sammenligne biotilgængelighedsparametre for 2 doseringsstyrker af FP/salmeterol: 100/50 mcg og 250/50 mcg, leveret fra Ddpi og den enhed/formulering, der er vist at demonstrere bioækvivalens i del A og/eller del B.

En anden GSK enhedsdosis enhed under udvikling, BUDI inhalatoren, vil også blive evalueret for dens sammenlignelige biotilgængelighedskarakteristika ved begge doser.

Hvis PK-data fra del A viser, at Rdpi(L) er PK-ækvivalent med Ddpi ved en dosis på 250/50 mcg, vil del B ikke blive udført. Vi vil også teste den bovine kapsel, som kan være nødvendig for visse markeder i del C, hvis del B ikke udføres.

De forskellige arme i del C vil ikke blive udført samtidigt, da doseringstidspunktet for hver arm vil afhænge af tilgængeligheden af ​​undersøgelsesmedicin, enhed og kapseltype.

Del C vil derfor blive gennemført på to forskellige tidspunkter: Del C1 vil bestå af et 3- eller 4-vejs cross-over delstudie med følgende arme:

• Administration af 7 doser (3,5 dage bid) af FP/salmeterol (250/50 mcg) leveret via Ddpi
• Administration af 7 doser (3,5 dage bid) af FP/salmeterol (100/50 mcg) leveret via Ddpi
• Administration af 7 doser (3,5 dage to gange dagligt) FP/salmeterol (100/50 mcg) leveret via kombinationen enhed/formulering valgt i del A eller B
• Administration af 7 doser (3,5 dage to gange dagligt) FP/salmeterol (250/50 mcg) leveret via Bovine kapslen (hvis del B ikke udføres).

Del C2 udføres om nødvendigt, når BUDI-inhalatoren vil blive gjort tilgængelig, et cross-over-understudie med følgende arme:

• Administration af 7 doser (3,5 dage bid) af FP/salmeterol (250/50 mcg) leveret via Ddpi
• Administration af 7 doser (3,5 dage bid) af FP/salmeterol (100/50 mcg) leveret via Ddpi
• Administration af 7 doser (3,5 dage to gange dagligt) FP/salmeterol (250/50 mcg) leveret via BUDI inhalator
• Administration af 7 doser (3,5 dage to gange dagligt) FP/salmeterol (100/50mcg) leveret via BUDI-inhalatoren.

Inhalationsinstruktionerne (antal og type vejrtrækninger) vil blive besluttet efter del A er afsluttet

Muligheden for at kombinere dele C1 og C2 vil blive evalueret i henhold til:

• tilgængeligheden af ​​BUDI-inhalatoren og tidspunktet for del C
• PK-resultater fra de foregående dele (variabilitet kan påvirke behovet for også at have replikerede arme i del C; desuden kan bovine kapslen allerede være testet i del B).

PRIMÆRE MÅL:

• At vælge en enheds- og formuleringskombination af fluticasonpropionat/salmeterol (250/50mcg eller lavere), som har farmakokinetisk ækvivalens (forhold 0,8 til 1,25) til fluticasonpropionat/salmeterol (250/50mcg) leveret via Ddpi (multiposis) tørpulver
• At sammenligne de farmakokinetiske parametre for fluticasonpropionat/salmeterol (250/50mcg eller lavere) leveret fra en række enheder og/eller formuleringer med parametrene for fluticasonpropionat/salmeterol (250/50mcg) leveret via Ddpi hos raske frivillige.

SEKUNDÆRE MÅL:

• For at bestemme den farmakokinetiske ækvivalens af den valgte enhed/formulering kombination af fluticasonpropionat/salmeterol administreret i en lavere dosis for at matche fluticasonpropionat/salmeterol administreret ved 100/50mcg dosis fra Ddpi
• For at vurdere de farmakokinetiske egenskaber for BUDI-inhalatoren indeholdende 100/50 mcg fluticasonpropionat/salmeterol og 250/50 mcg fluticasonpropionat/salmeterol.

PRIMÆRT ENDPUNKT:

-Farmakokinetisk endepunkt: Areal under plasmafluticasonpropionatkoncentration-tid-kurven over doseringsinterval; maksimal observeret koncentration for fluticasonpropionat og salmeterol plasmakoncentration-tid kurve på den sidste dag i hver undersøgelsesbehandlingsperiode (dag 4).

SEKUNDÆR ENDPUNKT:

-Farmakokinetiske parametre: tidspunkt for maksimal observeret koncentration; terminal fasehastighedskonstant; terminal halveringstid for fluticasonpropionat og salmeterol) på den sidste dag i hver behandlingsperiode (dag 4).

BEHANDLINGSOPGAVE:

Under del A af undersøgelsen vil forsøgspersoner blive tildelt en af ​​de fire sekvenser i nedenstående rapporterede tabel (4x4 Williams-design med replikater) i overensstemmelse med randomiseringsplanen genereret af Quantitative Sciences, før studiets start, ved hjælp af valideret intern software.

Sekvensnummer Arm

1. A B D C D A C B
2. B C A D C D B A
3. C D B A B C A D
4. D A C B A B D C

A angiver Ddpi, B angiver Rdpi(H), C angiver Rdpi(L) hurtig og dyb inhalation, og D angiver Rdpi(L) hurtige og dybe inhalationer, indtil der ikke er pulver tilbage i inhalatoren.

Williams design, med replikater eller ej, vil blive vedtaget for de efterfølgende og valgfrie dele af undersøgelsen, afhængigt af resultaterne opnået i del A.