Jednoośrodkowe badanie zdrowych ochotników mające na celu optymalizację preparatu Rotacap i urządzenia ROTAHALER do podawania propionianu flutykazonu/salmeterolu

TŁO:

Astma jest przewlekłą chorobą zapalną dróg oddechowych charakteryzującą się zmiennymi i nawracającymi objawami duszności, ucisku w klatce piersiowej, świszczącego oddechu i kaszlu, obturacją dróg oddechowych, nadreaktywnością oskrzeli i stanem zapalnym.

Wytyczne GINA [Global Initiative for Asthma, (GINA) zaktualizowane w 2009 r.] podkreślają potrzebę leczenia zapalenia dróg oddechowych w astmie i uznają znaczenie profilaktycznych leków wziewnych, takich jak wziewne kortykosteroidy i połączenia wziewnych kortykosteroidów (ICS) / długo działających beta-agonistów ( LABA), takie jak SERETIDE™ do leczenia przewlekłej astmy.

Przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP) jest chorobą, której można zapobiegać i którą można leczyć, charakteryzującą się ograniczeniem przepływu powietrza przez drogi oddechowe, które nie jest w pełni odwracalne [Celli, 2004]. Ograniczenie przepływu powietrza przez drogi oddechowe w POChP jest przede wszystkim spowodowane chorobą małych dróg oddechowych i zniszczeniem miąższu płuc związanym z nieprawidłową reakcją zapalną płuc, spowodowaną głównie paleniem papierosów [Celli 2004]. POChP charakteryzuje się objawami przewlekłej i postępującej duszności (lub duszności), kaszlem i odkrztuszaniem plwociny, które mogą być główną przyczyną niepełnosprawności i niepokoju związanego z chorobą.

Wytyczne GOLD (Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease) dotyczące POChP stwierdzają, że celem leczenia farmakologicznego powinna być kontrola objawów, poprawa stanu zdrowia i tolerancji wysiłku oraz zmniejszenie częstości zaostrzeń POChP [GOLD , 2008]. Badania wykazały, że wziewny kortykosteroid (ICS) w połączeniu z długo działającym β2-agonistą (LABA) jest skuteczniejszy niż poszczególne składniki w leczeniu stabilnej POChP w celu zmniejszenia zaostrzeń oraz poprawy czynności płuc i stanu zdrowia [Ferguson, 2008; Calverley, 2007; Kardos, 2007].

Skuteczność produktu złożonego, SERETIDE, została ustalona w inhalatorze z odmierzaną dawką (MDI) i wielodawkowym inhalatorze proszkowym (Ddpi; DISKUS™/Accuhaler) zarówno w leczeniu astmy, jak i przewlekłej obturacyjnej choroby płuc, POChP, przy różnych mocach dawek.

Alternatywne opcje leczenia w odniesieniu do postaci preparatu SERETIDE i sposobów jego podawania za pomocą inhalatora są obecnie oceniane przez firmę GSK w celu opracowania produktu o charakterystyce biodostępności porównywalnej z właściwościami preparatu SERETIDE podawanego za pomocą wielodawkowego inhalatora proszkowego (DISKUS ™/Accuhaler). Zamiarem jest, aby produkt był następnie rozwijany do podawania w leczeniu zarówno pacjentom z astmą, jak i POChP.

UZASADNIENIE BADANIA:

W niedawno zakończonym badaniu, ASR114334, [dokument GlaxoSmithKline numer YM2010/00082/02] oceniano porównawczą biodostępność flutykazonu propionianu/salmeterolu dostarczanych za pomocą znanego wielodawkowego inhalatora proszkowego (Ddpi, DISKUS/Accuhaler) z jednostkową dawką propionianu flutykazonu/ inhalator proszkowy na bazie kapsułek salmeterolu (Rdpi) zarówno u pacjentów z astmą, jak i POChP. Inhalator Rotahaler (Rdpi) miał opór przepływu powietrza podobny do wielodawkowego inhalatora DISKUS (Ddpi). Podczas gdy aktywnymi składnikami były kombinacje propionianu flutikazonu/salmeterolu, urządzenia różniły się pod względem obsługi i instrukcji obsługi, chociaż oba zostały zaprojektowane tak, aby dostarczały dawkę 250/50 mcg dwa razy na dobę, tj. dawki równoważne mcg.

Wyniki wykazały, że ekspozycja w osoczu propionianu flutikazonu (FP) i salmeterolu była od 1,5 do 2 razy wyższa po wielokrotnym podaniu dawki FP/salmeterolu z Rdpi w porównaniu z ekspozycją z Ddpi [dokument GlaxoSmithKline nr 2011N112456_00]. Zaobserwowano to zarówno u pacjentów z astmą, jak i POChP.

Celem tego badania, ASR116409, jest optymalizacja urządzenia i/lub formuły inhalatora proszkowego zawierającego FP/salmeterol w dawce jednostkowej, aby uzyskać charakterystykę dostarczania leku porównywalną z inhalatorem FP/salmeterol DISKUS.

UZASADNIENIE DAWKI:

W tym badaniu zostaną podane dwie dawki FP/salmeterolu: 250/50 mcg i 100/50 mcg lub mniej, obie dawki są zatwierdzone do leczenia astmy. Dawki te będą podawane zdrowym ochotnikom i są równe lub mniejsze od maksymalnych zatwierdzonych dawek FP i salmeterolu wskazanych w przewlekłej terapii astmy; w związku z tym nie ma przewidywanych obaw dotyczących bezpieczeństwa związanych z planowanym dawkowaniem krótkoterminowym (3,5 dnia dwa razy na dobę) u zdrowych osób.

PROJEKT BADANIA:

Badanie to jest jednoośrodkowym, otwartym, randomizowanym, krzyżowym badaniem z udziałem zdrowych ochotników, podzielonym na 3 części, A, B i C. Zostanie przeprowadzone według projektu adaptacyjnego, w którym po każdej części zostanie przeprowadzona analiza danych farmakokinetycznych, aby umożliwić podjęcie decyzji czy wymagane jest przejście do kolejnych części.

W sumie 36 przedmiotów zostanie zapisanych w każdej części, aby upewnić się, że 32 są kompletne. W każdym skrzyżowanym ramieniu osobnikom zostanie podane 7 dawek (3,5 dnia dwa razy dziennie) z pobieraniem próbek PK po podaniu 7. dawki. Każde ramię krzyżowe zostanie rozdzielone po trzydniowym minimalnym okresie wymywania. Podmioty mogą zdecydować się na udział w więcej niż jednej części.

W części A porównane zostaną charakterystyki biodostępności następujących urządzeń firmy GSK: Ddpi (wielodawkowy inhalator proszkowy, DISKUS), Rdpi(H) (inhalator w kapsułce, duży opór przepływu powietrza) i Rdpi(L) (inhalator o niskim przepływie powietrza opór). Rdpi(H) ma większy opór przepływu powietrza niż Ddpi w porównaniu z Rdpi (L) i może pozwolić na bliższe dopasowanie PK. Część A będzie składała się z badania częściowego z czterema grupami leczenia z następującymi ramionami, przy czym każde ramię powtórzono dwukrotnie dla każdego pacjenta.

Ramiona zabiegowe dla części A będą obejmowały:

• Podanie 7 dawek (3,5 dnia dwa razy na dobę) FP/salmeterolu (250/50mcg) dostarczonych przez Ddpi
• Podanie 7 dawek (3,5 dnia dwa razy na dobę) FP/salmeterolu (250/50mcg) dostarczonych przez Rdpi(H). Instrukcje dla badanych będą polegać na wykonaniu 2 stałych, głębokich inhalacji.
• Podanie 7 dawek (3,5 dnia dwa razy dziennie) FP/salmeterolu (250/50mcg) dostarczonych przez Rdpi(L). Instrukcje dla badanych będą następujące: 1 szybka i głęboka inhalacja
• Podanie 7 dawek (3,5 dnia dwa razy dziennie) FP/salmeterolu (250/50mcg) dostarczonych przez Rdpi(L). Instrukcje dla pacjentów będą polegały na wykonywaniu szybkich i głębokich inhalacji, aż proszek nie pozostanie w inhalatorze.

Urządzenie Rdpi(H) (250/50mcg FP/salmeterol) jest oceniane w części A, aby połączyć dane z poprzednim badaniem (ASR114334) i pokazać, czy możliwe jest powtórzenie 1,5- do 2-krotnego współczynnika narażenia ogólnoustrojowego dla Rdpi (H)/Ddpi u zdrowych osób w porównaniu z pacjentami obserwowanymi w poprzednim badaniu (ASR114334).

Pacjenci będą otrzymywać dawki dwa razy dziennie przez 3 dni i raz czwartego dnia rano. Pierwsza dawka w dniu 1 zostanie podana na miejscu, a kolejne cztery dawki będą podane samodzielnie przez pacjentów w domu. Przybędą na Oddział wieczorem trzeciego dnia, gdzie otrzymają 6. dawkę i pozostaną na Oddziale przez noc i następny dzień. Zostaną one zaaplikowane w klinice (7. dawka) rano czwartego dnia i pozostaną na miejscu do zakończenia pobierania próbek PK 12 godzin po podaniu dawki.

Po minimalnym 3-dniowym okresie wymywania po ostatniej dawce badanego leku (Dzień 4), uczestnicy będą uczestniczyć w kolejnych grupach Części A, dopóki nie ukończą dwukrotnie wszystkich 4 grup, tj. 8 okresów zaplanowanych na ukończenie Części A .

Próbki PK zostaną przeanalizowane i poddane przeglądowi na zakończenie Części A. Jeżeli wykazano równoważność PK dla FP i SALM między Rdpi(L) i Ddpi, a wykazano, że Rdpi(H) ma wyższą i nierównoważną ekspozycję ogólnoustrojową PK w porównaniu z Ddpi zostanie przeprowadzona część C. Jeśli nie zostanie wykazana równoważność PK, zostanie przeprowadzona część B.

Część B: Projekt badania dla Części B będzie zależał od wyników PK z Części A. Przed rozpoczęciem części B zespół sponsorów podejmie decyzję, czy urządzenie Rdpi (H) czy Rdpi (L) będzie użyty; ta decyzja będzie oparta na danych PK z części A. FP/Salm 250/50mcg z Ddpi zostanie ponownie włączony do części B jako grupa kontrolna.

Jeżeli ekspozycje osocza na FP i SALM uzyskane podczas części A z Rdpi(H) są statystycznie wyższe niż te z Dpi, a te z Rdpi (L) są statystycznie niższe niż te z Ddpi, część B oceni dwie pośrednie wersje oporu przepływu powietrza Rdpi [Rdpi (IM)] i/lub zmiany formuły poniżej:

• zmodyfikowane receptury mieszanek
• zmniejszona masa wypełnienia kapsułek,
• różne typy kapsułek Jeżeli narażenie na FP i SALM w osoczu uzyskane z Rdpi(H) jest statystycznie wyższe niż narażenie na Dpi i narażenie na Rdpi(L) jest statystycznie wyższe niż narażenie na Ddpi, część B oceni zmiany postaci poniżej przy użyciu Rdpi(H);
• zmodyfikowane receptury mieszanek
• zmniejszona masa wypełnienia kapsułek,
• różne typy kapsułek Jedna zmienna będzie oceniana jednocześnie w sposób otwarty, losowy, krzyżowy, obejmujący 2 do 3 ramion oddzielonych minimalnym 3-dniowym okresem wypłukiwania. Wszystkie porównania zostaną przeprowadzone z grupą DISKUS w celu zbadania biorównoważności. Wielkość próby i wykorzystanie zreplikowanych ramion zostaną ocenione i określone po zakończeniu części A, dostosowując projekt i wielkość próby do zmienności zaobserwowanej podczas poprzedniej części badania.

Po analizie danych farmakokinetycznych dla wszystkich zmiennych, dwie lub więcej zmiennych można ostatecznie zgrupować w celu połączonej oceny w ramach badania otwartego.

Ocena dwóch pośrednich urządzeń Rdpi o wysokim oporze przepływu powietrza [Rdpi(IM)] oraz zmian receptury zostanie przeprowadzona w układzie krzyżowym. Instrukcje dotyczące inhalacji (liczba i rodzaj oddechów) zostaną ustalone po zakończeniu części A. Do porównania zostanie również włączona dodatkowa grupa, w której pacjentom zostanie podany Ddpi.

W części C porównane zostaną parametry biodostępności dla 2 mocy dawkowania FP/salmeterolu: 100/50 mcg i 250/50 mcg, dostarczonych z Ddpi oraz urządzenia/preparatu wykazującego biorównoważność w części A i/lub części B.

Inne opracowywane przez firmę GSK urządzenie do podawania dawek jednostkowych, inhalator BUDI, również zostanie ocenione pod kątem porównawczej charakterystyki biodostępności dla obu dawek.

Jeżeli dane PK z części A wykażą, że Rdpi(L) jest równoważne PK z Ddpi przy dawce 250/50 mcg, część B nie zostanie przeprowadzona. Przetestujemy również kapsułki bydlęce, które mogą być potrzebne na niektórych rynkach w części C, jeśli część B nie zostanie przeprowadzona.

Różne grupy w części C nie będą prowadzone jednocześnie, ponieważ czas dawkowania dla każdej grupy będzie zależał od dostępności badanego leku, rodzaju urządzenia i kapsułki.

Część C zostanie zatem przeprowadzona w dwóch różnych momentach: Część C1 będzie składać się z 3- lub 4-kierunkowego badania częściowego typu cross-over z następującymi ramionami:

• Podanie 7 dawek (3,5 dnia dwa razy na dobę) FP/salmeterolu (250/50mcg) dostarczonych przez Ddpi
• Podanie 7 dawek (3,5 dnia dwa razy na dobę) FP/salmeterolu (100/50mcg) dostarczonych przez Ddpi
• Podanie 7 dawek (3,5 dnia dwa razy na dobę) FP/salmeterolu (100/50mcg) dostarczonych za pomocą kombinacji urządzenie/preparat wybranej w Części A lub B
• Podanie 7 dawek (3,5 dnia dwa razy dziennie) FP/salmeterolu (250/50mcg) dostarczonych w kapsułce bydlęcej (jeśli część B nie jest wykonywana).

Część C2 zostanie przeprowadzona w razie potrzeby, gdy inhalator BUDI zostanie udostępniony, przekrojowe badanie cząstkowe z następującymi ramionami:

• Podanie 7 dawek (3,5 dnia dwa razy na dobę) FP/salmeterolu (250/50mcg) dostarczonych przez Ddpi
• Podanie 7 dawek (3,5 dnia dwa razy na dobę) FP/salmeterolu (100/50mcg) dostarczonych przez Ddpi
• Podanie 7 dawek (3,5 dnia dwa razy na dobę) FP/salmeterolu (250/50mcg) dostarczonych przez Inhalator BUDI
• Podanie 7 dawek (3,5 dnia dwa razy na dobę) FP/salmeterolu (100/50mcg) dostarczonych przez Inhalator BUDI.

Instrukcje dotyczące inhalacji (liczba i rodzaj oddechów) zostaną ustalone po zakończeniu części A

Możliwość połączenia Części C1 i C2 będzie oceniana na podstawie:

• dostępność inhalatora BUDI i termin części C
• PK wynika z poprzednich części (zmienność może mieć wpływ na potrzebę replikacji ramion również w części C; ponadto kapsułka bydlęca mogła być już przetestowana w części B).

CELE NAJWAŻNIEJSZE:

• Wybór urządzenia i preparatu zawierającego propionian flutykazonu/salmeterol (250/50mcg lub mniej), który ma równoważność farmakokinetyczną (stosunek 0,8 do 1,25) z propionianem flutykazonu/salmeterolem (250/50mcg) dostarczanym przez Ddpi (wielodawkowy inhalator proszkowy)
• Porównanie parametrów farmakokinetycznych propionianu flutykazonu/salmeterolu (250/50mcg lub mniej) dostarczanych z szeregu urządzeń i/lub preparatów z parametrami propionianu flutykazonu/salmeterolu (250/50mcg) dostarczanych przez Ddpi zdrowym ochotnikom.

CELE DODATKOWE:

• Aby określić równoważność farmakokinetyczną wybranego połączenia urządzenia/preparatu propionianu flutykazonu/salmeterolu podawanego w niższej dawce odpowiadającej dawce propionianu flutykazonu/salmeterolu podawanej w dawce 100/50 mcg z Ddpi
• Ocena właściwości farmakokinetycznych inhalatora BUDI zawierającego 100/50 mcg propionianu flutikazonu/salmeterolu i 250/50 mcg propionianu flutykazonu/salmeterolu.

PIERWOTNY PUNKT KOŃCOWY:

-Farmakokinetyczny punkt końcowy: pole pod krzywą zależności stężenia propionianu flutykazonu w osoczu od czasu w odstępach między kolejnymi dawkami; maksymalne obserwowane stężenie flutykazonu propionianu i salmeterolu w osoczu na krzywej zależności od czasu ostatniego dnia każdego badanego okresu leczenia (dzień 4).

DRUGI PUNKT KOŃCOWY:

-Parametry farmakokinetyczne: czas maksymalnego obserwowanego stężenia; stała szybkości fazy końcowej; okres półtrwania w fazie końcowej flutykazonu propionianu i salmeterolu) ostatniego dnia każdego okresu leczenia (dzień 4).

PRZYPISANIE DO LECZENIA:

Podczas części A badania uczestnicy zostaną przydzieleni do jednej z czterech sekwencji z poniższej tabeli (projekt Williamsa 4x4 z powtórzeniami) zgodnie z harmonogramem randomizacji wygenerowanym przez Quantitative Sciences, przed rozpoczęciem badania, przy użyciu zwalidowanych oprogramowanie wewnętrzne.

Numer sekwencyjny Uzbrojenie

1. A B D C D A C B
2. B C A D C D B A
3. C D B A B C A D
4. D A C B A B D C

A oznacza Ddpi, B oznacza Rdpi(H), C oznacza Rdpi(L) szybką i głęboką inhalację, a D wskazuje Rdpi(L) szybką i głęboką inhalację, aż w inhalatorze nie pozostanie proszek.

Projekt Williamsa, z powtórzeniami lub bez, zostanie przyjęty do kolejnych i opcjonalnych części badania, w zależności od wyników uzyskanych w części A.