플루티카손 프로피오네이트/살메테롤 전달을 위한 Rotacap 제형 및 ROTAHALER 장치를 최적화하기 위한 건강한 지원자에 대한 단일 센터 연구

배경:

천식은 숨가쁨, 흉부 압박감, 천명 및 기침, 기류 폐쇄, 기관지 과민성 및 근본적인 염증의 다양하고 반복적인 증상을 특징으로 하는 기도의 만성 염증성 질환입니다.

GINA 가이드라인[Global Initiative for Asthma,(GINA) 업데이트 2009]은 천식에서 기도 염증을 치료할 필요성을 강조하고 흡입 코르티코스테로이드 및 흡입 코르티코스테로이드(ICS)/지속 작용 베타 작용제의 조합과 같은 흡입 예방 약물의 중요성을 인식합니다. 만성 천식 치료를 위한 SERETIDE™와 같은 LABA).

만성 폐쇄성 폐질환(COPD)은 완전히 회복할 수 없는 기류 제한을 특징으로 하는 예방 및 치료 가능한 질병입니다[Celli, 2004]. COPD의 기류 제한은 주로 담배 흡연으로 인한 폐의 비정상적인 염증 반응과 관련된 소기도 질환 및 실질 파괴에 기인합니다[Celli 2004]. COPD는 질병과 관련된 장애 및 불안의 주요 원인이 될 수 있는 만성 및 진행성 호흡곤란(또는 호흡곤란), 기침 및 가래 생성의 증상을 특징으로 합니다.

COPD에 대한 GOLD(Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease) 가이드라인에서는 약물 치료의 목표가 증상 조절, 건강 상태 및 운동 내성 개선, COPD 악화 빈도 감소에 있어야 한다고 명시하고 있습니다[GOLD , 2008]. 연구에 따르면 장기간 작용하는 β2-작용제(LABA)와 결합된 흡입 코르티코스테로이드(ICS)는 악화를 줄이고 폐 기능 및 건강 상태를 개선하기 위해 안정적인 COPD를 관리하는 개별 구성 요소보다 더 효과적입니다[Ferguson, 2008; 칼버리, 2007; 카도스, 2007].

조합 제품인 SERETIDE의 효능은 천식 및 만성 폐쇄성 폐질환(COPD) 모두에서 정량 흡입기(MDI) 및 다회 용량 분말 흡입기(Ddpi; DISKUS™/Accuhaler)에서 다양한 용량 강도로 확립되었습니다.

SERETIDE 제제 및 흡입 장치를 통한 전달 수단과 관련된 대체 치료 옵션은 다중 용량 분말 흡입기(DISKUS ™/Accuhaler). 제품은 천식 및 COPD 환자 모두에게 치료 투여용으로 개발될 예정입니다.

연구 근거:

최근에 완료된 연구인 ASR114334, [GlaxoSmithKline 문서 번호 YM2010/00082/02]는 Rotahaler 단위 용량의 플루티카손 프로피오네이트/ 천식 및 COPD 환자 모두에서 살메테롤 캡슐 기반 분말 흡입기(Rdpi). Rotahaler(Rdpi) 흡입기는 DISKUS 다중 용량 흡입기(Ddpi)와 유사한 기류 저항을 가졌습니다. 활성 성분이 플루티카손 프로피오네이트/살메테롤의 조합인 반면, 장치는 취급 및 작동 지침과 관련하여 달랐지만 둘 다 250/50mcg 입찰 용량 강도, 즉 mcg 등가 용량으로 전달하도록 설계되었습니다.

결과는 플루티카손 프로피오네이트(FP) 및 살메테롤 둘 다의 혈장 노출이 Ddpi로부터 전달된 것과 비교하여 Rdpi로부터 전달된 FP/살메테롤의 반복 투여 후 1.5 내지 2배 더 높다는 것을 보여주었다[GlaxoSmithKline 문서 번호 2011N112456_00]. 이것은 천식 및 COPD 환자 모두에서 관찰되었습니다.

이 연구의 목적인 ASR116409는 FP/살메테롤 DISKUS에 필적하는 약물 전달 특성을 달성하기 위해 FP/살메테롤 단위 용량 분말 흡입기의 장치 및/또는 제제를 최적화하는 것입니다.

복용량 근거:

이 연구에서는 250/50 mcg 및 100/50 mcg 이하의 두 용량의 FP/살메테롤이 투여되며, 두 용량 모두 천식 치료용으로 승인되었습니다. 이러한 용량은 건강한 피험자에게 투여되며 천식의 만성 요법에 대해 표시된 FP 및 살메테롤에 대해 승인된 최대 용량 이하입니다. 따라서 건강한 피험자에게 계획된 단기(3.5일 입찰) 투약과 관련하여 예상되는 안전 문제는 없습니다.

연구 설계:

이 연구는 건강한 지원자를 대상으로 A, B 및 C의 3개 부분으로 구성된 개방형, 무작위, 교차, 단일 센터 연구입니다. 약동학 데이터 분석이 각 부분을 따라가는 적응형 디자인으로 수행되어 다음에 대한 결정을 가능하게 합니다. 후속 부품으로의 진행이 필요한지 여부.

총 36명의 과목이 각 파트에 등록되어 32명이 완료되도록 합니다. 각각의 교차 아암에서, 대상체는 7회 용량 투여 후 PK 샘플링과 함께 7회 용량(3.5일 입찰)을 투여받을 것이다. 3일의 최소 워시아웃 기간은 각 크로스오버 암을 분리합니다. 과목은 하나 이상의 부분에 참여하도록 선택할 수 있습니다.

파트 A는 다음 GSK 장치의 생체이용률 특성을 비교합니다. 저항). Rdpi(H)는 Rdpi(L)에 비해 Ddpi에 대한 공기 흐름 저항이 더 높으며 더 가까운 PK 일치를 허용할 수 있습니다. 파트 A는 다음과 같은 4가지 치료 교차 하위 연구로 구성되며 각 팔은 각 피험자에 대해 두 번 복제됩니다.

파트 A의 치료 부문은 다음으로 구성됩니다.

• Ddpi를 통해 전달되는 FP/살메테롤(250/50mcg)의 7회 용량(3.5일 입찰) 투여
• Rdpi(H)를 통해 전달되는 FP/살메테롤(250/50mcg)의 7회 용량(3.5일 입찰) 투여. 피험자에 대한 지침은 2번의 꾸준하고 깊게 흡입하는 것입니다.
• Rdpi(L)를 통해 전달되는 FP/살메테롤(250/50mcg)의 7회 용량(3.5일 입찰) 투여. 피험자에 대한 지침은 1회 빠르고 깊게 흡입하는 것입니다.
• Rdpi(L)를 통해 전달되는 FP/살메테롤(250/50mcg)의 7회 용량(3.5일 입찰) 투여. 흡입기에 분말이 남지 않을 때까지 피험자를 위한 지침은 빠르고 깊게 흡입하는 것입니다.

Rdpi(H) 장치(250/50mcg FP/살메테롤)는 데이터를 이전 연구(ASR114334)로 다시 연결하여 Rdpi에 대한 1.5~2배의 전신 노출 비율을 복제할 수 있는지 여부를 보여주기 위해 파트 A에서 평가되고 있습니다. 이전 연구(ASR114334)에서 관찰된 환자와 비교하여 건강한 대상의 (H)/Ddpi.

대상체는 3일 동안 매일 2회 및 4일째 아침에 1회 투여될 것이다. 1일째의 첫 번째 용량은 현장에서 투여되고 다음 4회 용량은 집에서 피험자가 자가 투여합니다. 그들은 3일째 저녁에 병동에 참석하여 6번째 용량을 투여하고 밤과 그 다음 날 동안 병동에 머무를 것입니다. 이들은 4일째 아침에 클리닉(7번째 용량)에서 투약되고 투약 후 12시간 PK 샘플 수집이 완료될 때까지 현장에 남습니다.

연구 약물의 마지막 투여(4일) 후 3일의 최소 휴약 기간 후, 피험자는 4개의 부문을 모두 두 번 완료할 때까지(즉, 파트 A 완료를 위해 계획된 8개의 기간) 파트 A의 후속 부문에 참여합니다. .

파트 A의 결론에서 PK 샘플을 분석하고 검토합니다. Rdpi(L)와 Ddpi 간에 FP와 SALM에 대한 PK 동등성이 입증되고 Rdpi(H)가 더 높고 동등하지 않은 PK 전신 노출을 갖는 것으로 입증되는 경우 Ddpi와 비교하여 Part C가 진행됩니다. PK 동등성이 입증되지 않으면 파트 B를 실시합니다.

파트 B: 파트 B에 대한 연구 설계는 파트 A의 PK 결과에 따라 달라집니다. 파트 B 시작 전에 스폰서 팀은 Rdpi(H) 또는 Rdpi(L) 장치를 결정합니다. 사용하게 될 것이다; 이 결정은 파트 A의 PK 데이터를 기반으로 합니다. Ddpi의 FP/Salm 250/50mcg는 컨트롤 그룹으로 파트 B에 다시 포함됩니다.

파트 A에서 Rdpi(H)에서 얻은 FP 및 SALM의 플라즈마 노출이 Dpi에서 얻은 것보다 통계적으로 높고 Rdpi(L)에서 얻은 플라즈마 노출이 Ddpi에서 얻은 것보다 통계적으로 낮은 경우 파트 B는 두 가지 중간 기류 저항 버전을 평가합니다. Rdpi[Rdpi(IM)]의 및/또는 공식이 아래에서 변경됩니다.

• 수정된 블렌드 제형
• 감소된 캡슐 충전 중량,
• 다른 캡슐 유형 Rdpi(H)에서 얻은 FP 및 SALM의 혈장 노출이 Dpi에서 얻은 것보다 통계적으로 높고 Rdpi(L)에서 얻은 것이 Ddpi에서 얻은 것보다 통계적으로 높으면 파트 B에서 제형 변경을 평가합니다. 아래에서 Rdpi(H)를 사용하여;
• 수정된 블렌드 제형
• 감소된 캡슐 충전 중량,
• 다양한 캡슐 유형 3일의 최소 휴약 기간으로 분리된 2~3개의 아암을 포함하는 공개 라벨, 무작위 교차 방식으로 한 번에 하나의 변수를 평가합니다. 모든 비교는 생물학적 동등성을 테스트하기 위해 DISKUS 아암에 대해 수행됩니다. 샘플 크기와 복제된 팔의 사용은 연구의 이전 부분에서 관찰된 가변성에 맞게 디자인과 샘플 크기를 조정하여 파트 A 완료 후 평가 및 정의됩니다.

모든 변수에 대한 PK 데이터 분석 후, 2개 이상의 변수를 최종적으로 오픈 라벨 조사로서 결합된 평가를 위해 그룹화할 수 있습니다.

2개의 중간 높은 기류 저항 Rdpi 장치[Rdpi(IM)] 및 제형 변경의 평가는 교차 설계에서 수행될 것입니다. 흡입 지침(호흡 횟수 및 유형)은 파트 A가 완료된 후 결정됩니다. 피험자에게 Ddpi를 투여하는 추가 부문도 비교를 위해 포함될 것입니다.

파트 C는 파트 A 및/또는 파트 B에서 생물학적 동등성을 입증하는 것으로 나타난 Ddpi 및 장치/제제에서 전달되는 FP/살메테롤의 2가지 용량 강도(100/50mcg 및 250/50mcg)에 대한 생체이용률 매개변수를 비교합니다.

개발 중인 또 다른 GSK 단위 용량 장치인 BUDI 흡입기도 두 용량에서 비교 생체이용률 특성에 대해 평가될 것입니다.

파트 A의 PK 데이터에서 Rdpi(L)가 250/50 mcg 용량의 Ddpi와 동등한 PK임을 입증하는 경우 파트 B를 수행하지 않습니다. 파트 B가 수행되지 않는 경우 파트 C의 특정 시장에 필요할 수 있는 소 캡슐도 테스트합니다.

파트 C의 다양한 부문은 각 부문의 투약 시기가 연구 약물의 가용성, 장치 및 캡슐 유형에 따라 달라지므로 동시에 실시되지 않습니다.

따라서 파트 C는 두 가지 다른 시점에서 수행됩니다. 파트 C1은 다음과 같은 3방향 또는 4방향 교차 하위 연구로 구성됩니다.

• Ddpi를 통해 전달되는 FP/살메테롤(250/50mcg)의 7회 용량(3.5일 입찰) 투여
• Ddpi를 통해 전달되는 FP/살메테롤(100/50mcg)의 7회 용량(3.5일 입찰) 투여
• 파트 A 또는 B에서 선택한 장치/제제 조합을 통해 전달되는 FP/살메테롤(100/50mcg)의 7회 용량(3.5일 입찰) 투여
• 소 캡슐을 통해 전달되는 FP/살메테롤(250/50mcg)의 7회 용량(3.5일 입찰) 투여(파트 B가 수행되지 않는 경우).

부품 C2는 BUDI 흡입기가 제공될 때 필요한 경우 수행되며, 다음과 같은 교차 하위 연구입니다.

• Ddpi를 통해 전달되는 FP/살메테롤(250/50mcg)의 7회 용량(3.5일 입찰) 투여
• Ddpi를 통해 전달되는 FP/살메테롤(100/50mcg)의 7회 용량(3.5일 입찰) 투여
• BUDI 흡입기를 통해 전달되는 FP/살메테롤(250/50mcg)의 7회 용량(3.5일 입찰) 투여
• BUDI 흡입기를 통해 전달되는 FP/살메테롤(100/50mcg)의 7회 용량(3.5일 입찰) 투여.

흡입 지침(호흡 횟수 및 유형)은 파트 A 완료 후 결정됩니다.

부품 C1과 C2를 결합하는 옵션은 다음에 따라 평가됩니다.

• BUDI 흡입기의 가용성 및 파트 C의 시기
• 이전 파트의 PK 결과(파트 C에서도 복제 팔이 있어야 하는 필요성에 가변성이 영향을 미칠 수 있습니다. 또한 소 캡슐은 파트 B에서 이미 테스트되었을 수 있습니다).

기본 목표:

• Ddpi(다회 용량 건조 분말 흡입기)를 통해 전달되는 플루티카손 프로피오네이트/살메테롤(250/50mcg)에 대한 약동학적 동등성(비율 0.8~1.25)을 갖는 플루티카손 프로피오네이트/살메테롤(250/50mcg 이하)의 장치 및 제형 조합을 선택하기 위해
• 건강한 지원자에서 Ddpi를 통해 전달된 플루티카손 프로피오네이트/살메테롤(250/50mcg)과 다양한 장치 및/또는 제형에서 전달된 플루티카손 프로피오네이트/살메테롤(250/50mcg 이하)의 약동학 매개변수를 비교합니다.

2차 목표:

• Ddpi에서 100/50mcg 용량으로 투여되는 플루티카손 프로피오네이트/살메테롤과 일치하도록 더 낮은 용량으로 투여되는 플루티카손 프로피오네이트/살메테롤의 선택된 장치/제제 조합의 약동학 동등성을 결정하기 위해
• 100/50mcg 플루티카손 프로피오네이트/살메테롤 및 250/50mcg 플루티카손 프로피오네이트/살메테롤을 함유하는 BUDI 흡입기의 PK 특성을 평가하기 위해.

기본 끝점:

- 약동학 종점: 투여 간격에 대한 혈장 플루티카손 프로피오네이트 농도-시간 곡선 아래 면적; 각 연구 치료 기간의 마지막 날(4일)에 플루티카손 프로피오네이트 및 살메테롤 혈장 농도-시간 곡선에 대해 관찰된 최대 농도.

보조 종점:

- 약동학적 매개변수: 관찰된 최대 농도의 시간; 말단 위상 속도 상수; 플루티카손 프로피오네이트 및 살메테롤에 대한 말단기 반감기)를 각 치료 기간의 마지막 날(4일).

치료 배정:

연구 파트 A 동안, 피험자는 연구 시작 전에 검증된 기술을 사용하여 Quantitative Sciences에서 생성한 무작위 배정 일정에 따라 아래 보고된 표(복제를 포함하는 4x4 Williams 설계)의 4개 시퀀스 중 하나에 할당됩니다. 내부 소프트웨어.

시퀀스 번호 팔

1. A B D C D A C B
2. B C A D C D B A
3. C D B A B C A D
4. D A C B A B D C

A는 Ddpi, B는 Rdpi(H), C는 Rdpi(L) 빠르고 깊은 흡입을 나타내고 D는 흡입기에 분말이 남지 않을 때까지 Rdpi(L) 빠르고 깊은 흡입을 나타냅니다.

파트 A에서 얻은 결과에 따라 연구의 후속 부분과 선택적 부분에 대해 복제 여부에 관계없이 Williams 디자인이 채택됩니다.