Studie jednoho centra u zdravých dobrovolníků k optimalizaci formulace Rotacap a zařízení ROTAHALER pro podávání flutikason propionátu/salmeterolu

POZADÍ:

Astma je chronické zánětlivé onemocnění dýchacích cest charakterizované proměnlivými a opakujícími se příznaky dušnosti, tísně na hrudi, sípání a kašle, obstrukcí proudění vzduchu, bronchiální hyperreaktivitou a základním zánětem.

Pokyny GINA [Global Initiative for Asthma, (GINA) aktualizované v roce 2009] zdůrazňují potřebu léčit zánět dýchacích cest u astmatu a uznávají důležitost inhalačních profylaktických léků, jako jsou inhalační kortikosteroidy a kombinace inhalačních kortikosteroidů (ICS) / dlouhodobě působících beta-agonistů ( LABA), jako je SERETIDE™ pro léčbu chronického astmatu.

Chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN) je onemocnění, kterému lze předcházet a které lze léčit, charakterizované omezením průtoku vzduchu, které není plně reverzibilní [Celli, 2004]. Omezení průtoku vzduchu u CHOPN je primárně způsobeno onemocněním malých dýchacích cest a destrukcí parenchymu spojenou s abnormální zánětlivou odpovědí plic, způsobenou především kouřením cigaret [Celli 2004]. COPD je charakterizováno příznaky chronické a progresivní dušnosti (nebo dušnosti), kašlem a tvorbou sputa, které mohou být hlavní příčinou invalidity a úzkosti spojené s onemocněním.

Směrnice GOLD (Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease) týkající se CHOPN uvádějí, že cílem farmakologické terapie by měla být kontrola symptomů, zlepšení zdravotního stavu a tolerance zátěže a snížení frekvence exacerbací CHOPN [GOLD , 2008]. Výzkum ukázal, že inhalační kortikosteroid (ICS) v kombinaci s β2-agonistou s dlouhodobým účinkem (LABA) je účinnější než jednotlivé složky při zvládání stabilní CHOPN ke snížení exacerbací a zlepšení plicních funkcí a zdravotního stavu [Ferguson, 2008; Calverley, 2007; Kardos, 2007].

Účinnost kombinovaného přípravku SERETIDE byla stanovena v inhalátoru s odměřenou dávkou (MDI) a vícedávkovém práškovém inhalátoru (Ddpi; DISKUS™/Accuhaler) jak u astmatu, tak u chronické obstrukční plicní nemoci, CHOPN v různých silách dávek.

Společnost GSK v současné době posuzuje alternativní možnosti léčby s ohledem na složení přípravku SERETIDE a jeho způsob podávání prostřednictvím inhalátoru s cílem vyvinout produkt s charakteristikami biologické dostupnosti srovnatelnými s vlastnostmi přípravku SERETIDE dodávaného prostřednictvím vícedávkového práškového inhalátoru (DISKUS ™/Accuhaler). Je zamýšleno, že produkt bude poté použit k léčbě jak u pacientů s astmatem, tak u pacientů s CHOPN.

ODŮVODNĚNÍ STUDIE:

Nedávno dokončená studie, ASR114334, [číslo dokumentu GlaxoSmithKline YM2010/00082/02] hodnotila srovnávací biologickou dostupnost flutikason propionátu/salmeterolu podávaného prostřednictvím zavedeného vícedávkového práškového inhalátoru (Ddpi, DISKUS/Accuhaler jednotkové dávky propionatetahalonu/flutikatehalonu práškový inhalátor na bázi salmeterolu (Rdpi) u pacientů s astmatem i CHOPN. Inhalátor Rotahaler (Rdpi) měl odpor proudění vzduchu podobný jako vícedávkový inhalátor DISKUS (Ddpi). Zatímco aktivní složky byly kombinací flutikason propionát/salmeterol, zařízení se lišila, pokud jde o manipulaci s nimi a pokyny pro provoz, ačkoli obě byly navrženy tak, aby dodávaly sílu dávky 250/50 mcg bid, tj. ekvivalentní dávky mcg.

Výsledky ukázaly, že plazmatické expozice flutikason propionátu (FP) i salmeterolu byly 1,5 až 2krát vyšší po podání opakované dávky FP/salmeterolu dodávaného z Rdpi ve srovnání s expozicemi z Ddpi, [číslo dokumentu GlaxoSmithKline 2011N112456_00]. To bylo pozorováno u pacientů s astmatem i CHOPN.

Účelem této studie ASR116409 je optimalizovat zařízení a/nebo formulaci práškového inhalátoru jednotkové dávky FP/salmeterol, aby bylo dosaženo charakteristik podávání léčiva srovnatelných s FP/salmeterol DISKUS.

ODŮVODNĚNÍ DÁVKY:

V této studii budou podávány dvě dávky FP/salmeterolu: 250/50 mcg a 100/50 mcg nebo nižší, obě dávky jsou schváleny pro léčbu astmatu. Tyto dávky budou podávány zdravým subjektům a jsou stejné nebo nižší než maximální schválené dávky pro FP a salmeterol indikované pro chronickou léčbu astmatu; proto se nepředpokládají žádné bezpečnostní obavy spojené s plánovaným krátkodobým (3,5 dne dvakrát denně) dávkováním u zdravých subjektů.

STUDOVAT DESIGN:

Studie je otevřená, randomizovaná, zkřížená, jednocentrová studie na zdravých dobrovolnících ve 3 částech, A, B a C. Bude provedena s adaptivním designem, kde po každé části následuje analýza farmakokinetických dat, aby bylo možné rozhodnout o zda je nutný postup do následujících částí.

Do každé části bude zapsáno celkem 36 předmětů, aby bylo zajištěno, že 32 dokončí. V každém zkříženém rameni bude subjektům podáváno 7 dávek (3,5 dne dvakrát denně) se vzorkováním PK po podání 7. dávky. Minimální třídenní vymývací období oddělí každé zkřížené rameno. Subjekty se mohou rozhodnout zúčastnit se více než jedné části.

Část A porovná charakteristiky biologické dostupnosti následujících zařízení GSK: Ddpi (vícedávkový inhalátor suchého prášku, DISKUS), Rdpi(H) (kapslový inhalátor, vysoký odpor proudění vzduchu) a Rdpi(L) (nízký průtok vzduchu odpor). Rdpi(H) má vyšší odpor proudění vzduchu vůči Ddpi ve srovnání s Rdpi (L) a mohl by umožnit těsnější shodu PK. Část A se bude skládat ze čtyř léčebných křížových dílčích studií s následujícími rameny, přičemž každé rameno bude replikováno dvakrát pro každého subjektu.

Léčebná ramena pro část A budou obsahovat:

• Podání 7 dávek (3,5 dne dvakrát denně) FP/salmeterolu (250/50 mcg) podaných prostřednictvím Ddpi
• Podání 7 dávek (3,5 dne dvakrát denně) FP/salmeterol (250/50 mcg) dodávaných prostřednictvím Rdpi(H). Instrukce pro subjekty budou 2 stálé hluboké nádechy.
• Podání 7 dávek (3,5 dne dvakrát denně) FP/salmeterol (250/50 mcg) dodávaných prostřednictvím Rdpi(L). Instrukce pro subjekty budou 1 rychlá a hluboká inhalace
• Podání 7 dávek (3,5 dne dvakrát denně) FP/salmeterol (250/50 mcg) dodávaných prostřednictvím Rdpi(L). Pokyny pro subjekty budou rychlé a hluboké inhalace, dokud v inhalátoru nezůstane žádný prášek.

Zařízení Rdpi(H) (250/50 mcg FP/salmeterol) se posuzuje v části A, aby se data překlenula zpět k předchozí studii (ASR114334), aby se ukázalo, zda je možné replikovat 1,5 až 2násobný poměr systémové expozice pro Rdpi (H)/Ddpi u zdravých subjektů ve srovnání s pacienty pozorovanými v předchozí studii (ASR114334).

Subjektům bude dávka podávána dvakrát denně po dobu 3 dnů a jednou čtvrtý den ráno. První dávka v den 1 bude podána na místě a další čtyři dávky si subjekty podají samy doma. Na oddělení se dostaví 3. den večer, kde jim bude podána 6. dávka a zůstanou na oddělení přes noc a následující den. Budou jim podány na klinice (7. dávka) ráno čtvrtého dne a zůstanou na místě až do dokončení 12 hodin po podání dávky PK vzorků.

Po 3denním minimálním vymývacím období po poslední dávce studijního léku (den 4) se subjekty budou účastnit následných ramen části A, dokud nedokončí všechna 4 ramena dvakrát, tj. 8 období plánovaných pro dokončení části A .

Vzorky PK budou analyzovány a přezkoumány na závěr části A. Pokud je prokázána ekvivalence PK pro FP a SALM mezi Rdpi(L) a Ddpi a je prokázáno, že Rdpi(H) má vyšší a neekvivalentní systémovou expozici PK ve srovnání s Ddpi bude provedena část C. Pokud nebude prokázána rovnocennost PK, bude provedena část B.

Část B: Návrh studie pro část B bude záviset na výsledcích PK z části A. Před zahájením části B rozhodne sponzorský tým o tom, zda zařízení Rdpi (H) nebo Rdpi(L) bude použito; toto rozhodnutí bude založeno na údajích PK z části A. FP/Salm 250/50mcg z Ddpi bude opět zařazen do části B jako kontrolní skupina.

Pokud jsou plazmatické expozice FP a SALM získané během části A z Rdpi(H) statisticky vyšší než ty z Dpi a ty z Rdpi (L) jsou statisticky nižší než ty z Ddpi, část B posoudí dvě verze středního odporu proudění vzduchu Rdpi [Rdpi (IM)] a/nebo změny složení níže:

• modifikované směsi
• snížená hmotnost náplně kapslí,
• různé typy tobolek Pokud jsou plazmatické expozice FP a SALM získané z Rdpi(H) statisticky vyšší než ty z Dpi a ty z Rdpi(L) jsou statisticky vyšší než ty z Ddpi, část B vyhodnotí změny složení níže pomocí Rdpi(H);
• modifikované směsi
• snížená hmotnost náplně kapslí,
• různé typy kapslí Jedna proměnná bude posuzována najednou otevřeným, randomizovaným, zkříženým způsobem zahrnujícím 2 až 3 ramena oddělená 3denní minimální dobou vymývání. Všechna srovnání budou provedena s ramenem DISKUS, aby se otestovala bioekvivalence. Velikost vzorku a použití replikovaných ramen budou vyhodnoceny a definovány po dokončení části A, přičemž se design a velikost vzorku přizpůsobí variabilitě pozorované během předchozí části studie.

Po analýze PK dat pro všechny proměnné mohou být dvě nebo více proměnných nakonec seskupeny pro kombinované hodnocení jako otevřené vyšetřování.

Hodnocení dvou zařízení Rdpi se středním vysokým odporem proudění vzduchu [Rdpi(IM)] a změn složení bude provedeno v křížovém designu. O inhalačních pokynech (počet a typ dechů) se rozhodne po dokončení části A. Pro srovnání bude také zahrnuto další rameno, kde bude subjektům podáváno Ddpi.

Část C porovná parametry biologické dostupnosti pro 2 dávkové síly FP/salmeterolu: 100/50 mcg a 250/50 mcg, dodávané z Ddpi a zařízení/formulace, u kterých je prokázána bioekvivalence v části A a/nebo části B.

Další vyvíjené jednotkové dávkové zařízení GSK, inhalátor BUDI, bude také hodnoceno z hlediska jeho srovnávacích charakteristik biologické dostupnosti při obou dávkách.

Pokud PK údaje z části A prokážou, že Rdpi(L) je PK ekvivalentní Ddpi při dávce 250/50 mcg, část B nebude provedena. Budeme také testovat bovinní kapsli, která může být potřebná pro určité trhy v části C, pokud část B nebude provedena.

Různá ramena v části C nebudou prováděna současně, protože načasování dávkování pro každé rameno bude záviset na dostupnosti studijního léku, zařízení a typu tobolky.

Část C bude proto provedena ve dvou různých časových bodech: Část C1 bude sestávat z 3 nebo 4cestné křížové dílčí studie s následujícími rameny:

• Podání 7 dávek (3,5 dne dvakrát denně) FP/salmeterolu (250/50 mcg) podaných prostřednictvím Ddpi
• Podání 7 dávek (3,5 dne dvakrát denně) FP/salmeterolu (100/50 mcg) podaných prostřednictvím Ddpi
• Podání 7 dávek (3,5 dne dvakrát denně) FP/salmeterolu (100/50 mcg) podaných prostřednictvím kombinace zařízení/formulace vybrané v části A nebo B
• Podání 7 dávek (3,5 dne dvakrát denně) FP/salmeterol (250/50 mcg) podávaných prostřednictvím bovinní kapsle (pokud není provedena část B).

Část C2 bude provedena v případě potřeby, až bude k dispozici inhalátor BUDI, křížová dílčí studie s následujícími rameny:

• Podání 7 dávek (3,5 dne dvakrát denně) FP/salmeterolu (250/50 mcg) podaných prostřednictvím Ddpi
• Podání 7 dávek (3,5 dne dvakrát denně) FP/salmeterolu (100/50 mcg) podaných prostřednictvím Ddpi
• Podání 7 dávek (3,5 dne dvakrát denně) FP/salmeterolu (250/50 mcg) podaných prostřednictvím inhalátoru BUDI
• Podání 7 dávek (3,5 dne dvakrát denně) FP/salmeterolu (100/50 mcg) podaných prostřednictvím inhalátoru BUDI.

O inhalačních pokynech (počet a typ dechů) se rozhodne po dokončení části A

Možnost kombinovat části C1 a C2 bude hodnocena podle:

• dostupnost inhalátoru BUDI a načasování části C
• PK vyplývá z předchozích částí (variabilita by mohla ovlivnit potřebu replikovaných ramen i v části C; dále může být bovinní kapsle již testována v části B).

PRIMÁRNÍ CÍLE:

• Chcete-li vybrat kombinaci zařízení a formulace flutikason propionát/salmeterol (250/50 mcg nebo nižší), která má farmakokinetickou ekvivalenci (poměr 0,8 až 1,25) s flutikason propionátem/salmeterolem (250/50 mcg) podávaným prostřednictvím suchého prášku Ddpi (více dávek inhalátoru)
• Porovnat farmakokinetické parametry flutikason propionátu/salmeterolu (250/50 mcg nebo nižší) dodávaného z řady zařízení a/nebo formulací s parametry flutikason propionátu/salmeterolu (250/50 mcg) podávaného prostřednictvím Ddpi u zdravých dobrovolníků.

DRUHÉ CÍLE:

• Stanovit farmakokinetickou ekvivalenci vybrané kombinace zařízení/formulace flutikason propionát/salmeterol podávané v nižší dávce, aby odpovídala flutikason propionátu/salmeterolu podávanému v dávce 100/50 mcg z Ddpi
• K posouzení farmakokinetických charakteristik inhalátoru BUDI obsahujícího 100/50 mcg flutikason propionátu/salmeterolu a 250/50 mcg flutikason propionátu/salmeterolu.

PRIMÁRNÍ KONCOVÝ BOD:

-Farmakokinetický cílový bod: plocha pod křivkou závislosti koncentrace flutikason-propionátu v plazmě na čase v průběhu dávkovacího intervalu; maximální pozorovaná koncentrace pro flutikason propionát a křivka závislosti plazmatické koncentrace salmeterolu na čase v poslední den každého studijního léčebného období (den 4).

SEKUNDÁRNÍ KONCOVÝ BOD:

-Farmakokinetické parametry: čas maximální pozorované koncentrace;konstanta rychlosti koncové fáze; poločas terminální fáze pro flutikason propionát a salmeterol) v poslední den každého léčebného období (den 4).

ZADÁNÍ LÉČBY:

Během části A studie budou subjekty zařazeny do jedné ze čtyř sekvencí níže uvedené tabulky (4x4 Williamsův návrh s replikáty) v souladu s plánem randomizace vytvořeným společností Quantitative Sciences, před začátkem studie, s použitím ověřených interní software.

Pořadové číslo Arm

1. A B D C D A C B
2. B C A D C D B A
3. C D B A B C A D
4. D A C B A B D C

A označuje Ddpi, B označuje Rdpi(H), C označuje Rdpi(L) rychlou a hlubokou inhalaci a D označuje Rdpi(L) rychlé a hluboké inhalace, dokud v inhalátoru nezůstane žádný prášek.

Williamsův návrh, s replikami nebo bez nich, bude přijat pro následující a volitelné části studie v závislosti na výsledcích získaných v části A.