Uno studio in un unico centro su volontari sani per ottimizzare la formulazione di Rotacap e il dispositivo ROTAHALER per la somministrazione di fluticasone propionato/salmeterolo

SFONDO:

L'asma è una malattia infiammatoria cronica delle vie aeree caratterizzata da sintomi variabili e ricorrenti di respiro corto, costrizione toracica, respiro sibilante e tosse, ostruzione delle vie aeree, iperreattività bronchiale e sottostante infiammazione.

Le linee guida GINA [Global Initiative for Asthma, (GINA) update 2009] evidenziano la necessità di trattare l'infiammazione delle vie aeree nell'asma e riconoscono l'importanza dei farmaci profilattici inalati come i corticosteroidi inalati e le combinazioni di corticosteroidi inalati (ICS)/beta agonisti a lunga durata d'azione ( LABA) come SERETIDE™ per il trattamento dell'asma cronico.

La broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) è una malattia prevenibile e curabile caratterizzata da limitazione del flusso aereo non completamente reversibile [Celli, 2004]. La limitazione del flusso aereo della BPCO è principalmente dovuta alla malattia delle piccole vie aeree e alla distruzione del parenchima associata ad una risposta infiammatoria anormale dei polmoni, principalmente causata dal fumo di sigaretta [Celli 2004]. La BPCO è caratterizzata da sintomi di dispnea cronica e progressiva (o dispnea), tosse e produzione di espettorato che possono essere una delle principali cause di disabilità e ansia associate alla malattia.

Le linee guida GOLD (Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease) sulla BPCO affermano che gli obiettivi della terapia farmacologica dovrebbero essere il controllo dei sintomi, il miglioramento dello stato di salute e la tolleranza all'esercizio e la riduzione della frequenza delle riacutizzazioni della BPCO [GOLD , 2008]. La ricerca ha indicato che un corticosteroide inalatorio (ICS) combinato con un β2-agonista a lunga durata d'azione (LABA) è più efficace dei singoli componenti nella gestione della BPCO stabile per ridurre le riacutizzazioni e migliorare la funzionalità polmonare e lo stato di salute [Ferguson, 2008; Calverly, 2007; Kardos, 2007].

L'efficacia del prodotto combinato, SERETIDE, è stata stabilita nell'inalatore predosato (MDI) e nell'inalatore multidose di polvere (Ddpi; DISKUS™/Accuhaler) sia nell'asma che nella broncopneumopatia cronica ostruttiva, BPCO a una varietà di dosaggi.

Opzioni terapeutiche alternative rispetto alla formulazione di SERETIDE e ai suoi mezzi di erogazione tramite un dispositivo inalatore sono attualmente in fase di valutazione da parte di GSK al fine di sviluppare un prodotto con caratteristiche di biodisponibilità paragonabili a quelle di SERETIDE somministrato tramite l'inalatore di polvere multidose (DISKUS ™/Accuhaler). Resta inteso che il prodotto sarà quindi sottoposto a trattamento per la somministrazione del trattamento nei pazienti con asma e BPCO.

RAZIONALE DI STUDIO:

Uno studio recentemente completato, ASR114334, [documento GlaxoSmithKline numero YM2010/00082/02] ha valutato la biodisponibilità comparativa di fluticasone propionato/salmeterolo erogato tramite l'affermato inalatore di polvere multidose (Ddpi, DISKUS/Accuhaler) con la dose unitaria Rotahaler di fluticasone propionato/ inalatore di polvere a base di capsule di salmeterolo (Rdpi) nei pazienti con asma e BPCO. L'inalatore Rotahaler (Rdpi) aveva una resistenza al flusso d'aria simile all'inalatore multidose DISKUS (Ddpi). Mentre gli ingredienti attivi erano una combinazione di fluticasone propionato/salmeterolo, i dispositivi erano diversi per quanto riguarda la manipolazione e le istruzioni per l'uso, sebbene entrambi fossero progettati per erogare alla dose bid di 250/50 mcg, cioè dosi equivalenti in mcg.

I risultati hanno mostrato che le esposizioni plasmatiche sia di fluticasone propionato (FP) che di salmeterolo erano da 1,5 a 2 volte superiori dopo la somministrazione di dosi ripetute di FP/salmeterolo erogate dal Rdpi rispetto a quelle del Ddpi, [documento GlaxoSmithKline numero 2011N112456_00]. Ciò è stato osservato sia per i pazienti con asma che per BPCO.

Lo scopo di questo studio, ASR116409, è quello di ottimizzare il dispositivo e/o la formulazione dell'inalatore di polvere per dose unitaria FP/salmeterolo per ottenere caratteristiche di somministrazione del farmaco paragonabili a DISKUS FP/salmeterolo.

RAZIONALE DELLA DOSE:

In questo studio verranno somministrate due dosi di FP/salmeterolo: 250/50 mcg e 100/50 mcg o inferiore, entrambe le dosi sono approvate per il trattamento dell'asma. Queste dosi saranno somministrate a soggetti sani e sono pari o inferiori alle dosi massime approvate per FP e salmeterolo indicate per la terapia cronica nell'asma; pertanto non sono previsti problemi di sicurezza associati al dosaggio pianificato a breve termine (3,5 giorni bid) in soggetti sani.

PROGETTAZIONE DI STUDIO:

Lo studio è uno studio in aperto, randomizzato, incrociato, monocentrico su volontari sani in 3 parti, A, B e C. Sarà condotto con un disegno adattivo in cui l'analisi dei dati di farmacocinetica segue ogni parte per consentire una decisione in merito se è richiesta la progressione alle parti successive.

Un totale di 36 soggetti saranno arruolati in ciascuna parte per garantire 32 completi. In ciascun braccio di cross-over, ai soggetti verranno somministrate 7 dosi (3,5 giorni bid) con campionamento farmacocinetico dopo la somministrazione della 7a dose. Un periodo minimo di wash-out di tre giorni separerà ogni braccio incrociato. I soggetti possono scegliere di partecipare a più di una parte.

La Parte A metterà a confronto le caratteristiche di biodisponibilità dei seguenti dispositivi GSK: il Ddpi (inalatore a polvere secca multidose, DISKUS), il Rdpi(H) (inalatore a base di capsule, alta resistenza al flusso d'aria) e il Rdpi(L) (basso flusso d'aria resistenza). Il Rdpi(H) ha una maggiore resistenza del flusso d'aria al Ddpi rispetto al Rdpi (L) e potrebbe consentire una corrispondenza PK più stretta. La Parte A consisterà in un sottostudio incrociato di quattro trattamenti con i seguenti bracci, ciascun braccio replicato due volte per ciascun soggetto.

I bracci di trattamento per la parte A comprenderanno:

• Somministrazione di 7 dosi (3,5 giorni bid) di FP/salmeterolo (250/50mcg) erogate tramite il Ddpi
• Somministrazione di 7 dosi (3,5 giorni bid) di FP/salmeterolo (250/50mcg) erogate tramite Rdpi(H). Le istruzioni per i soggetti saranno di prendere 2 inalazioni profonde e costanti.
• Somministrazione di 7 dosi (3,5 giorni bid) di FP/salmeterolo (250/50mcg) erogate tramite Rdpi(L). Le istruzioni per i soggetti saranno di prendere 1 inalazione rapida e profonda
• Somministrazione di 7 dosi (3,5 giorni bid) di FP/salmeterolo (250/50mcg) erogate tramite Rdpi(L). Le istruzioni per i soggetti saranno di fare inalazioni rapide e profonde fino a quando non rimane più polvere nell'inalatore.

Il dispositivo Rdpi(H) (250/50mcg FP/salmeterolo) viene valutato nella Parte A per collegare i dati allo studio precedente (ASR114334) per mostrare se è possibile replicare il rapporto di esposizione sistemica da 1,5 a 2 volte per Rdpi (H)/Ddpi in soggetti sani rispetto ai pazienti osservati nello studio precedente (ASR114334).

I soggetti verranno somministrati due volte al giorno per 3 giorni e una volta il quarto giorno al mattino. La prima dose del giorno 1 sarà somministrata presso il sito e le successive quattro dosi saranno autosomministrate dai soggetti a casa. Si recheranno presso l'Unità la sera del 3° giorno dove verrà somministrata la 6° dose e rimarranno presso l'Unità per la notte e il giorno successivo. Verranno somministrati in clinica (7a dose) la mattina del quarto giorno e rimarranno in loco fino al completamento della raccolta del campione PK post-dose di 12 ore.

Dopo un periodo di wash-out minimo di 3 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio (giorno 4), i soggetti parteciperanno ai successivi bracci della Parte A fino a quando non avranno completato tutti e 4 i bracci due volte, ovvero gli 8 periodi previsti per il completamento della Parte A .

I campioni PK saranno analizzati e rivisti alla conclusione della Parte A. Se l'equivalenza PK per FP e SALM è dimostrata tra Rdpi(L) e Ddpi, e Rdpi(H) ha un'esposizione sistemica PK più elevata e non equivalente rispetto al Ddpi, si svolgerà la Parte C. Se l'equivalenza farmacocinetica non è dimostrata, verrà condotta la Parte B.

Parte B: il disegno dello studio per la Parte B dipenderà dai risultati farmacocinetici della Parte A. Prima dell'inizio della Parte B, il team sponsor deciderà se utilizzare il dispositivo Rdpi (H) o Rdpi (L) sarà usato; questa decisione si baserà sui dati farmacocinetici della parte A. FP/Salm 250/50mcg del Ddpi sarà nuovamente incluso nella parte B come gruppo di controllo.

Se le esposizioni plasmatiche di FP e SALM ottenute durante la Parte A da Rdpi(H) sono statisticamente superiori a quelle del Dpi e quelle di Rdpi (L) sono statisticamente inferiori a quelle del Ddpi, la Parte B valuterà due versioni intermedie di resistenza al flusso d'aria della Rdpi [Rdpi (IM)] e/o le seguenti modifiche formulative:

• formulazioni di miscele modificate
• pesi di riempimento delle capsule ridotti,
• diversi tipi di capsule Se le esposizioni plasmatiche di FP e SALM ottenute dal Rdpi(H) sono statisticamente superiori a quelle del Dpi e quelle del Rdpi(L) sono statisticamente superiori a quelle del Ddpi, la Parte B valuterà le modifiche formulative sotto usando Rdpi(H);
• formulazioni di miscele modificate
• pesi di riempimento delle capsule ridotti,
• diversi tipi di capsule Verrà valutata una variabile alla volta in modo aperto, randomizzato, cross-over comprendente da 2 a 3 bracci separati da un periodo minimo di wash-out di 3 giorni. Tutti i confronti saranno effettuati contro il braccio DISKUS, al fine di testare la bioequivalenza. La dimensione del campione e l'uso di bracci replicati saranno valutati e definiti dopo il completamento della parte A, adattando il disegno e la dimensione del campione alla variabilità osservata durante la parte precedente dello studio.

Dopo l'analisi dei dati farmacocinetici per tutte le variabili, due o più variabili possono finalmente essere raggruppate per la valutazione combinata come indagine in aperto.

La valutazione dei due dispositivi Rdpi intermedi ad alta resistenza al flusso d'aria [Rdpi(IM)] e delle modifiche alla formulazione sarà condotta in un progetto cross-over. Le istruzioni per l'inalazione (numero e tipo di atti respiratori) saranno decise dopo il completamento della Parte A. Verrà inserito anche un ulteriore braccio in cui ai soggetti verrà somministrato il Ddpi per il confronto.

La Parte C confronterà i parametri di biodisponibilità per 2 dosaggi di FP/salmeterolo: 100/50 mcg e 250/50 mcg, erogati dal Ddpi e il dispositivo/formulazione mostrato per dimostrare la bioequivalenza nella Parte A e/o nella Parte B.

Anche un altro dispositivo per dose unitaria GSK in fase di sviluppo, l'inalatore BUDI, sarà valutato per le sue caratteristiche di biodisponibilità comparativa a entrambe le dosi.

Se i dati PK della Parte A dimostrano che Rdpi(L) è PK equivalente a Ddpi alla dose di 250/50 mcg, la Parte B non sarà condotta. Testeremo anche la capsula bovina che potrebbe essere necessaria per alcuni mercati nella Parte C se la Parte B non viene condotta.

I vari bracci della Parte C non saranno condotti contemporaneamente poiché i tempi di somministrazione per ciascun braccio dipenderanno dalla disponibilità del farmaco in studio, del dispositivo e del tipo di capsula.

La Parte C sarà quindi condotta in due momenti diversi: la Parte C1 consisterà in un sottostudio incrociato a 3 o 4 vie con i seguenti bracci:

• Somministrazione di 7 dosi (3,5 giorni bid) di FP/salmeterolo (250/50mcg) erogate tramite il Ddpi
• Somministrazione di 7 dosi (3,5 giorni bid) di FP/salmeterolo (100/50mcg) erogate tramite il Ddpi
• Somministrazione di 7 dosi (3,5 giorni bid) di FP/salmeterolo (100/50 mcg) erogate tramite la combinazione dispositivo/formulazione selezionata nella Parte A o B
• Somministrazione di 7 dosi (3,5 giorni bid) di FP/salmeterolo (250/50mcg) erogate tramite la capsula bovina (se non viene eseguita la parte B).

La parte C2 verrà eseguita, se necessario, quando sarà reso disponibile l'inalatore BUDI, un sottostudio incrociato con i seguenti bracci:

• Somministrazione di 7 dosi (3,5 giorni bid) di FP/salmeterolo (250/50mcg) erogate tramite il Ddpi
• Somministrazione di 7 dosi (3,5 giorni bid) di FP/salmeterolo (100/50mcg) erogate tramite il Ddpi
• Somministrazione di 7 dosi (3,5 giorni bid) di FP/salmeterolo (250/50 mcg) erogate tramite l'inalatore BUDI
• Somministrazione di 7 dosi (3,5 giorni bid) di FP/salmeterolo (100/50 mcg) erogate tramite l'inalatore BUDI.

Le istruzioni di inalazione (numero e tipo di atti respiratori) saranno decise dopo il completamento della parte A

La possibilità di unire le Parti C1 e C2 sarà valutata in base a:

• disponibilità dell'inalatore BUDI e la tempistica della Parte C
• PK risulta dalle parti precedenti (la variabilità potrebbe influire sulla necessità di avere bracci replicati anche nella parte C; inoltre, la capsula bovina potrebbe essere già stata testata nella parte B).

OBIETTIVI PRIMARI:

• Selezionare un dispositivo e una combinazione di formulazione di fluticasone propionato/salmeterolo (250/50 mcg o inferiore) che abbia equivalenza farmacocinetica (rapporto da 0,8 a 1,25) a fluticasone propionato/salmeterolo (250/50 mcg) somministrato tramite il Ddpi (inalatore multidose di polvere secca)
• Confrontare i parametri farmacocinetici di fluticasone propionato/salmeterolo (250/50 mcg o inferiore) erogati da una gamma di dispositivi e/o formulazioni con quelli di fluticasone propionato/salmeterolo (250/50 mcg) erogati tramite il Ddpi in volontari sani.

OBIETTIVI SECONDARI:

• Determinare l'equivalenza farmacocinetica della combinazione dispositivo/formulazione selezionata di fluticasone propionato/salmeterolo somministrato a una dose inferiore per corrispondere a fluticasone propionato/salmeterolo somministrato alla dose di 100/50 mcg dal Ddpi
• Valutare le caratteristiche farmacocinetiche dell'inalatore BUDI contenente 100/50 mcg di fluticasone propionato/salmeterolo e 250/50 mcg di fluticasone propionato/salmeterolo.

ENDPOINT PRIMARIO:

-Endpoint farmacocinetico: area sotto la curva concentrazione-tempo di fluticasone propionato plasmatico rispetto all'intervallo di somministrazione; concentrazione massima osservata per fluticasone propionato e curva concentrazione plasmatica di salmeterolo nel tempo l'ultimo giorno di ciascun periodo di trattamento dello studio (Giorno 4).

ENDPOINT SECONDARIO:

-Parametri farmacocinetici: tempo di massima concentrazione osservata; costante di velocità di fase terminale; emivita di fase terminale per fluticasone propionato e salmeterolo) l'ultimo giorno di ogni periodo di trattamento (Giorno 4).

ASSEGNAZIONE DEL TRATTAMENTO:

Durante la Parte A dello studio, i soggetti saranno assegnati a una delle quattro sequenze della tabella riportata di seguito (disegno Williams 4x4 con repliche) in accordo con il programma di randomizzazione generato da Quantitative Sciences, prima dell'inizio dello studio, utilizzando metodi validati software interno.

Numero di sequenza Arm

1. A B D C D A C B
2. B C A D C RE B A
3. C RE B A B C A D
4. RE LA DO SI LA SI RE C

A indica Ddpi, B indica Rdpi(H), C indica Rdpi(L) inalazioni rapide e profonde e D indica Rdpi(L) inalazioni rapide e profonde finché non rimane polvere nell'inalatore.

Il disegno Williams, con repliche o meno, sarà adottato per le parti successive e facoltative dello studio, a seconda dei risultati ottenuti nella parte A.