Un estudio de centro único en voluntarios sanos para optimizar la formulación de Rotacap y el dispositivo ROTAHALER para la administración de propionato de fluticasona/salmeterol
Un estudio abierto, aleatorizado, cruzado, de un solo centro en voluntarios sanos para optimizar la formulación de Rotacap y el dispositivo ROTAHALER para la administración de propionato de fluticasona/salmeterol.
El propósito de este estudio es optimizar el dispositivo y/o la formulación del inhalador de polvo de dosis unitaria de propionato de fluticasona (FP)/salmeterol (SALM) (Rotahaler) para lograr características de administración del fármaco comparables al inhalador DISKUS de propionato de fluticasona/salmeterol. La indicación es asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica. El estudio es un estudio abierto, aleatorizado, cruzado, de un solo centro en voluntarios sanos y se llevará a cabo en un máximo de 3 partes, A, B y C. El diseño es adaptativo y el análisis de datos farmacocinéticos (PK) sigue cada parte para permitir una decisión sobre si se requiere progresión a las partes subsiguientes.
La Parte A del estudio probará una versión alternativa del Rotahaler con una baja resistencia al flujo de aire. Luego, el estudio probará una o más de las siguientes opciones según el resultado de la parte A. Si se avanza, la parte B probará formulaciones modificadas de Rotacap, que incluyen: (1) formulación de mezcla modificada, (2) pesos de llenado de cápsula reducidos, (3) diferentes tipos de cápsulas. La Parte B también probará otras versiones del Rotahaler con resistencia intermedia al flujo de aire. La Parte C probará el FP/salmeterol de concentración más baja (100/50 mcg o menos) y/o un nuevo dispositivo DPI de dosis unitaria (BUDI).
En cada parte se matricularán un total de 36 asignaturas para garantizar 32 completas. En cada grupo cruzado, a los sujetos se les administrarán 7 dosis (3,5 días bid) con muestreo farmacocinético después de la administración de la séptima dosis. Un período mínimo de lavado de tres días separará cada brazo cruzado.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
FONDO:
El asma es una enfermedad inflamatoria crónica de las vías respiratorias caracterizada por síntomas variados y recurrentes de dificultad para respirar, opresión en el pecho, sibilancias y tos, obstrucción del flujo de aire, hiperreactividad bronquial e inflamación subyacente.
Las pautas de GINA [Iniciativa Global para el Asma, (GINA) actualizada en 2009] destacan la necesidad de tratar la inflamación de las vías respiratorias en el asma y reconocen la importancia de los medicamentos profilácticos inhalados, como los corticosteroides inhalados y las combinaciones de corticosteroides inhalados (ICS)/agonistas beta de acción prolongada ( LABA) como SERETIDE™ para el tratamiento del asma crónica.
La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) es una enfermedad prevenible y tratable caracterizada por una limitación del flujo de aire que no es completamente reversible [Celli, 2004]. La limitación del flujo de aire de la EPOC se debe principalmente a la enfermedad de las vías respiratorias pequeñas y la destrucción del parénquima asociada con una respuesta inflamatoria anormal de los pulmones, causada principalmente por el tabaquismo [Celli 2004]. La EPOC se caracteriza por síntomas de falta de aire crónica y progresiva (o disnea), tos y producción de esputo que pueden ser una causa importante de discapacidad y ansiedad asociada con la enfermedad.
Las guías GOLD (Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease) sobre la EPOC establecen que los objetivos de la terapia farmacológica deben ser controlar los síntomas, mejorar el estado de salud y la tolerancia al ejercicio, y reducir la frecuencia de las exacerbaciones de la EPOC [GOLD , 2008]. La investigación ha indicado que un corticosteroide inhalado (ICS) combinado con un agonista β2 de acción prolongada (LABA) es más eficaz que los componentes individuales en el tratamiento de la EPOC estable para reducir las exacerbaciones y mejorar la función pulmonar y el estado de salud [Ferguson, 2008; Calverley, 2007; Kardos, 2007].
La eficacia del producto combinado, SERETIDE, se ha establecido en el inhalador de dosis medida (MDI) y el inhalador de polvo multidosis (Ddpi; DISKUS™/Accuhaler) tanto en el asma como en la Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica, EPOC en una variedad de concentraciones de dosis.
Actualmente, GSK está evaluando opciones de tratamiento alternativas con respecto a la formulación de SERETIDE y su forma de administración a través de un dispositivo inhalador con miras a desarrollar un producto con características de biodisponibilidad comparables a las de SERETIDE administrado a través del inhalador de polvo multidosis (DISKUS ™/Accuhaler). Se pretende que el producto progrese luego para la administración del tratamiento tanto en pacientes con asma como con EPOC.
FUNDAMENTO DEL ESTUDIO:
Un estudio finalizado recientemente, ASR114334, [documento de GlaxoSmithKline número YM2010/00082/02] evaluó la biodisponibilidad comparativa de propionato de fluticasona/salmeterol administrado a través del inhalador de polvo multidosis establecido (Ddpi, DISKUS/Accuhaler) con la dosis unitaria de propionato de fluticasona/Rotahaler. inhalador de polvo a base de cápsulas de salmeterol (Rdpi) en pacientes con asma y EPOC. El inhalador Rotahaler (Rdpi) tenía una resistencia al flujo de aire similar al inhalador multidosis DISKUS (Ddpi). Si bien los ingredientes activos eran una combinación de propionato de fluticasona/salmeterol, los dispositivos eran diferentes con respecto a su manejo e instrucciones de operación, aunque ambos fueron diseñados para administrar dosis de 250/50 mcg, es decir, dosis equivalentes en mcg.
Los resultados mostraron que las exposiciones plasmáticas tanto de propionato de fluticasona (FP) como de salmeterol fueron de 1,5 a 2 veces más altas luego de la administración de dosis repetidas de FP/salmeterol administradas desde el Rdpi en comparación con las del Ddpi, [número de documento de GlaxoSmithKline 2011N112456_00]. Esto se observó tanto en pacientes con asma como con EPOC.
El propósito de este estudio, ASR116409, es optimizar el dispositivo y/o la formulación del inhalador de polvo de dosis unitaria de FP/salmeterol para lograr características de administración de fármacos comparables al DISKUS de FP/salmeterol.
FUNDAMENTO DE LA DOSIS:
En este estudio se administrarán dos dosis de FP/salmeterol: 250/50 mcg y 100/50 mcg o menos, ambas dosis están aprobadas para el tratamiento del asma. Estas dosis se administrarán a sujetos sanos y están en o por debajo de las dosis máximas aprobadas para FP y salmeterol indicadas para la terapia crónica en el asma; por lo tanto, no se prevén problemas de seguridad asociados con la dosificación planificada a corto plazo (3,5 días dos veces al día) en sujetos sanos.
DISEÑO DEL ESTUDIO:
El estudio es un estudio abierto, aleatorizado, cruzado, de un solo centro en voluntarios sanos en 3 partes, A, B y C. Se llevará a cabo con un diseño adaptativo donde el análisis de datos farmacocinéticos sigue a cada parte para permitir una decisión sobre si se requiere progresión a las partes subsiguientes.
En cada parte se matricularán un total de 36 asignaturas para garantizar 32 completas. En cada grupo cruzado, a los sujetos se les administrarán 7 dosis (3,5 días bid) con muestreo farmacocinético después de la administración de la séptima dosis. Un período mínimo de lavado de tres días separará cada brazo cruzado. Los sujetos pueden optar por participar en más de una parte.
La Parte A comparará las características de biodisponibilidad de los siguientes dispositivos GSK: el Ddpi (inhalador multidosis de polvo seco, DISKUS), el Rdpi(H) (inhalador en cápsula, alta resistencia al flujo de aire) y el Rdpi(L) (bajo flujo de aire). resistencia). El Rdpi (H) tiene una mayor resistencia al flujo de aire al Ddpi en comparación con el Rdpi (L) y podría permitir una coincidencia PK más cercana. La Parte A consistirá en un subestudio cruzado de cuatro tratamientos con los siguientes brazos, cada brazo replicado dos veces para cada sujeto.
Los brazos de tratamiento para la parte A comprenderán:
- Administración de 7 dosis (3,5 días bid) de FP/salmeterol (250/50 mcg) a través de la Ddpi
- Administración de 7 dosis (3,5 días bid) de FP/salmeterol (250/50mcg) vía Rdpi(H). Las instrucciones para los sujetos serán realizar 2 inhalaciones profundas y constantes.
- Administración de 7 dosis (3,5 días bid) de FP/salmeterol (250/50mcg) entregadas a través de la Rdpi(L). Las instrucciones para los sujetos serán tomar 1 inhalación rápida y profunda
- Administración de 7 dosis (3,5 días bid) de FP/salmeterol (250/50mcg) entregadas a través de la Rdpi(L). Las instrucciones para los sujetos serán inhalaciones rápidas y profundas hasta que no quede polvo en el inhalador.
El dispositivo Rdpi(H) (250/50 mcg FP/salmeterol) se está evaluando en la Parte A para unir los datos con el estudio anterior (ASR114334) para mostrar si es posible replicar la relación de exposición sistémica de 1,5 a 2 veces para Rdpi (H)/Ddpi en sujetos sanos en comparación con pacientes vistos en el estudio anterior (ASR114334).
Los sujetos recibirán la dosis dos veces al día durante 3 días y una vez el cuarto día por la mañana. La primera dosis del Día 1 se administrará en el sitio y las siguientes cuatro dosis serán autoadministradas por los sujetos en casa. Asistirán a la Unidad en la noche del 3er día donde se les administrará la 6ta dosis y permanecerán en la Unidad la noche y el día siguiente. Se administrarán en la clínica (séptima dosis) en la mañana del cuarto día y permanecerán en el sitio hasta que se complete la recolección de muestras de farmacocinética 12 horas después de la dosis.
Después de un período mínimo de lavado de 3 días después de la última dosis de la medicación del estudio (Día 4), los sujetos participarán en los brazos posteriores de la Parte A hasta que hayan completado los 4 brazos dos veces, es decir, los 8 períodos planificados para completar la Parte A. .
Las muestras farmacocinéticas se analizarán y revisarán al finalizar la Parte A. Si se demuestra la equivalencia farmacocinética para FP y SALM entre Rdpi(L) y Ddpi, y se demuestra que Rdpi(H) tiene una exposición sistémica farmacocinética más alta y no equivalente en comparación con Ddpi, se llevará a cabo la Parte C. Si no se demuestra la equivalencia PK, se llevará a cabo la Parte B.
Parte B: el diseño del estudio para la Parte B dependerá de los resultados PK de la Parte A. Antes del comienzo de la parte B, el equipo patrocinador tomará una decisión sobre si el dispositivo Rdpi (H) o Rdpi (L) se utilizará; esta decisión se basará en los datos farmacocinéticos de la parte A. FP/Salm 250/50 mcg de Ddpi se incluirá nuevamente en la Parte B como grupo de control.
Si las exposiciones de plasma de FP y SALM obtenidas durante la Parte A de Rdpi(H) son estadísticamente más altas que las de Dpi y las de Rdpi (L) son estadísticamente más bajas que las de Ddpi, la Parte B evaluará dos versiones intermedias de resistencia al flujo de aire del Rdpi [Rdpi (IM)] y/o la formulación cambia a continuación:
- formulaciones de mezclas modificadas
- pesos de llenado de cápsula reducidos,
- diferentes tipos de cápsulas Si las exposiciones plasmáticas de FP y SALM obtenidas del Rdpi(H) son estadísticamente más altas que las del Dpi y las del Rdpi(L) son estadísticamente más altas que las del Ddpi, la Parte B evaluará los cambios en la formulación a continuación usando Rdpi(H);
- formulaciones de mezclas modificadas
- pesos de llenado de cápsula reducidos,
- diferentes tipos de cápsulas Se evaluará una variable a la vez de forma abierta, aleatoria y cruzada que comprenda 2 o 3 brazos separados por un período mínimo de lavado de 3 días. Todas las comparaciones se realizarán contra el brazo DISKUS, para probar la bioequivalencia. El tamaño de la muestra y el uso de brazos replicados se evaluará y definirá tras la finalización de la parte A, adaptando el diseño y el tamaño de la muestra a la variabilidad observada durante la parte anterior del estudio.
Después del análisis de datos farmacocinéticos para todas las variables, dos o más variables pueden finalmente agruparse para una evaluación combinada como una investigación abierta.
La evaluación de los dos dispositivos intermedios Rdpi de alta resistencia al flujo de aire [Rdpi(IM)] y de los cambios de formulación se llevará a cabo en un diseño cruzado. Las instrucciones de inhalación (número y tipo de respiraciones) se decidirán después de completar la Parte A. También se incluirá un brazo adicional mediante el cual a los sujetos se les administrará el Ddpi para la comparación.
La Parte C comparará los parámetros de biodisponibilidad para 2 concentraciones de dosificación de FP/salmeterol: 100/50 mcg y 250/50 mcg, administrados desde el Ddpi y el dispositivo/formulación que se muestra para demostrar la bioequivalencia en la Parte A y/o la Parte B.
Otro dispositivo de dosis unitaria de GSK en desarrollo, el inhalador BUDI, también se evaluará por sus características comparativas de biodisponibilidad en ambas dosis.
Si los datos de farmacocinética de la Parte A demuestran que la Rdpi(L) es equivalente a la farmacocinética de la Ddpi en la dosis de 250/50 mcg, la Parte B no se llevará a cabo. También probaremos la cápsula bovina que puede ser necesaria para ciertos mercados en la Parte C si no se lleva a cabo la Parte B.
Los distintos brazos de la Parte C no se llevarán a cabo al mismo tiempo, ya que el momento de la dosificación de cada brazo dependerá de la disponibilidad de la medicación, el dispositivo y el tipo de cápsula del estudio.
Por lo tanto, la Parte C se llevará a cabo en dos momentos diferentes: La Parte C1 consistirá en un subestudio cruzado de 3 o 4 vías con los siguientes brazos:
- Administración de 7 dosis (3,5 días bid) de FP/salmeterol (250/50 mcg) a través de la Ddpi
- Administración de 7 dosis (3,5 días bid) de FP/salmeterol (100/50 mcg) a través de la Ddpi
- Administración de 7 dosis (oferta de 3,5 días) de FP/salmeterol (100/50 mcg) administradas a través de la combinación de dispositivo/formulación seleccionada en la Parte A o B
- Administración de 7 dosis (3,5 días bid) de FP/salmeterol (250/50 mcg) a través de la cápsula Bovine (si no se realiza la parte B).
La Parte C2 se realizará si es necesario cuando el inhalador BUDI esté disponible, un subestudio cruzado con los siguientes brazos:
- Administración de 7 dosis (3,5 días bid) de FP/salmeterol (250/50 mcg) a través de la Ddpi
- Administración de 7 dosis (3,5 días bid) de FP/salmeterol (100/50 mcg) a través de la Ddpi
- Administración de 7 dosis (oferta de 3,5 días) de FP/salmeterol (250/50 mcg) administradas a través del inhalador BUDI
- Administración de 7 dosis (oferta de 3,5 días) de FP/salmeterol (100/50 mcg) administradas a través del inhalador BUDI.
Las instrucciones de inhalación (número y tipo de respiraciones) se decidirán después de completar la parte A.
La opción de combinar las Partes C1 y C2 se evaluará de acuerdo con:
- disponibilidad del inhalador BUDI y el momento de la Parte C
- PK resulta de las partes anteriores (la variabilidad podría afectar la necesidad de tener brazos replicados también en la parte C; además, es posible que la cápsula bovina ya se haya probado en la parte B).
OBJETIVOS PRINCIPALES:
- Seleccionar una combinación de dispositivo y formulación de propionato de fluticasona/salmeterol (250/50 mcg o menos) que tenga una equivalencia farmacocinética (proporción de 0,8 a 1,25) con propionato de fluticasona/salmeterol (250/50 mcg) administrado a través del Ddpi (inhalador de polvo seco multidosis)
- Comparar los parámetros farmacocinéticos del propionato de fluticasona/salmeterol (250/50 mcg o menos) administrados desde una variedad de dispositivos y/o formulaciones con los del propionato de fluticasona/salmeterol (250/50 mcg) administrados a través de la Ddpi en voluntarios sanos.
OBJETIVOS SECUNDARIOS:
- Determinar la equivalencia farmacocinética de la combinación de dispositivo/formulación seleccionada de propionato de fluticasona/salmeterol administrado a una dosis más baja para igualar propionato de fluticasona/salmeterol administrado a la dosis de 100/50 mcg de la Ddpi
- Evaluar las características farmacocinéticas del inhalador BUDI que contiene 100/50 mcg de propionato de fluticasona/salmeterol y 250/50 mcg de propionato de fluticasona/salmeterol.
VARIABLE PRINCIPAL:
- Criterio de valoración farmacocinético: área bajo la curva de concentración-tiempo de propionato de fluticasona en plasma durante el intervalo de dosificación; concentración máxima observada para la curva de concentración plasmática-tiempo de fluticasona propionato y salmeterol en el último día de cada período de tratamiento del estudio (Día 4).
PUNTO FINAL SECUNDARIO:
-Parámetros farmacocinéticos: tiempo de máxima concentración observada; constante de velocidad de fase terminal; vida media de fase terminal para propionato de fluticasona y salmeterol) el último día de cada período de tratamiento (Día 4).
ASIGNACIÓN DE TRATAMIENTO:
Durante la Parte A del estudio, los sujetos serán asignados a una de las cuatro secuencias de la siguiente tabla (diseño de Williams 4x4 con réplicas) de acuerdo con el programa de aleatorización generado por Quantitative Sciences, antes del inicio del estudio, usando validado software interno.
Número de secuencia Armar
- A B D C D A C B
- B C A D C D B A
- C D B A B C A D
- D A C B A B D C
A indica Ddpi, B indica Rdpi(H), C indica Rdpi(L) inhalación rápida y profunda, y D indica Rdpi(L) inhalaciones rápidas y profundas hasta que no quede polvo en el inhalador.
El diseño de Williams, con réplicas o no, se adoptará para las partes posteriores y opcionales del estudio, dependiendo de los resultados obtenidos en la parte A.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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New South Wales
-
Randwick, New South Wales, Australia, 2031
- GSK Investigational Site
-
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
CRITERIOS DE INCLUSIÓN:
Un sujeto será elegible para su inclusión en este estudio solo si se aplican todos los siguientes criterios:
- ALT, fosfatasa alcalina y bilirrubina menor o igual a 1,5xLSN (la bilirrubina aislada >1,5xLSN es aceptable si la bilirrubina es fraccionada y la bilirrubina directa <35%).
- QTc único, QTcB o QTcF < 450 mseg; o QTc < 480 mseg en sujetos con Bloqueo de Rama del Haz.
- Saludable según lo determinado por un médico responsable y experimentado, basado en una evaluación médica que incluye historial médico, examen físico, pruebas de laboratorio y monitoreo cardíaco. Un sujeto con una anomalía clínica o parámetros de laboratorio fuera del rango de referencia para la población que se está estudiando puede incluirse solo si el investigador y el monitor médico de GSK están de acuerdo en que es poco probable que el hallazgo introduzca factores de riesgo adicionales y no interfiera con los procedimientos del estudio.
- Hombre o mujer entre 18 y 65 años de edad inclusive, al momento de firmar el consentimiento informado.
- Un sujeto femenino es elegible para participar si ella es de:
- Potencial no fértil definido como mujeres premenopáusicas con ligadura de trompas o histerectomía documentada; o posmenopáusica definida como 12 meses de amenorrea espontánea [en casos cuestionables, una muestra de sangre con hormona estimulante del folículo (FSH) simultánea > 40 MUI/ml y estradiol < 40 pg/ml (<147 pmol/L) es confirmatoria]. Las mujeres que reciben terapia de reemplazo hormonal (TRH) y cuyo estado menopáusico es dudoso deberán usar uno de los métodos anticonceptivos aprobados por el protocolo si desean continuar con su TRH durante el estudio. De lo contrario, deben interrumpir la TRH para permitir la confirmación del estado posmenopáusico antes de la inscripción en el estudio. Para la mayoría de las formas de TRH, deben transcurrir al menos 2 a 4 semanas entre el cese de la terapia y la extracción de sangre; este intervalo depende del tipo y la dosis de TRH. Luego de la confirmación de su estado posmenopáusico, pueden reanudar el uso de TRH durante el estudio sin usar un método anticonceptivo.
- Capacidad fértil y es abstinente o acepta usar uno de los métodos anticonceptivos aprobados por el protocolo durante un período de tiempo apropiado (según lo determine la etiqueta del producto o el investigador) antes del inicio de la dosificación para minimizar suficientemente el riesgo de embarazo en ese momento . Las mujeres deben aceptar usar métodos anticonceptivos hasta la visita de seguimiento.
- Capaz de dar consentimiento informado, que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones del estudio enumerados en el formulario de consentimiento.
- IMC dentro del rango 18 y 35 kg/m2 (ambos incluidos).
- Capaz de usar los dispositivos inhaladores adecuadamente después del entrenamiento
CRITERIO DE EXCLUSIÓN:
Un sujeto no será elegible para su inclusión en este estudio si se aplica alguno de los siguientes criterios:
Exclusiones de condiciones médicas:
- Sujetos que tienen un diagnóstico actual o antecedentes de asma, excluyendo el asma infantil que haya sido dado de alta por un médico (por ejemplo, para cualquier FTIH donde se desconoce el riesgo de broncoconstricción, o compuesto específico donde el riesgo de broncoconstricción). Esto debe documentarse en las notas médicas del sujeto.
- Sujetos que tengan un diagnóstico actual y previo de EPOC. Esto debe documentarse en las notas médicas del sujeto.
- Antecedentes actuales o crónicos de enfermedad hepática, o anomalías hepáticas o biliares conocidas (con la excepción del síndrome de Gilbert o cálculos biliares asintomáticos).
- Un antígeno de superficie de hepatitis B positivo antes del estudio o un resultado positivo de anticuerpos de hepatitis C dentro de los 3 meses posteriores a la selección
- Una prueba positiva para anticuerpos contra el VIH.
- Hembras preñadas según lo determinado por una prueba de hCG sérica positiva en la selección o antes de la dosificación.
- Hembras lactantes.
- El sujeto está mental o legalmente incapacitado.
- Falta de voluntad o incapacidad para seguir los procedimientos descritos en el protocolo.
Exclusiones médicas:
- No poder abstenerse del uso de medicamentos recetados o de venta libre, incluidas vitaminas, suplementos herbales y dietéticos (incluida la hierba de San Juan) dentro de los 7 días (o 14 días si el medicamento es un inductor enzimático potencial) o 5 vidas medias (lo que sea es más largo) antes de la primera dosis del medicamento del estudio, a menos que, en opinión del investigador y del monitor médico de GSK, el medicamento no interfiera con los procedimientos del estudio ni comprometa la seguridad del sujeto.
- El sujeto ha participado en un ensayo clínico y ha recibido un producto en investigación dentro del siguiente período de tiempo antes del primer día de dosificación en el estudio actual: 30 días, 5 vidas medias o el doble de la duración del efecto biológico del producto en investigación ( el que sea más largo).
- Exposición a más de cuatro nuevas entidades químicas dentro de los 12 meses anteriores al primer día de dosificación.
- Antecedentes de sensibilidad a cualquiera de los medicamentos del estudio, o componentes de los mismos o antecedentes de alergia a medicamentos u otra alergia que, en opinión del investigador o GSK Medical Monitor, contraindique su participación.
- Antecedentes de sensibilidad a la heparina o trombocitopenia inducida por heparina.
Exclusiones de estilo de vida:
- Una prueba de drogas/alcohol previa al estudio positiva. Una lista mínima de drogas que se evaluarán incluye anfetaminas, barbitúricos, cocaína, opiáceos, cannabinoides y benzodiazepinas.
- Historial de consumo regular de alcohol dentro de los 6 meses anteriores a la visita de selección definida por las siguientes pautas australianas como:
Varones: Ingesta media semanal superior a 21 unidades o ingesta media diaria superior a 3 unidades. Mujeres: una ingesta semanal promedio superior a 14 unidades o una ingesta diaria promedio superior a 2 unidades.
Una unidad equivale a 270 mL de cerveza pura, 470 mL de cerveza light, 30 mL de licores y 100 mL de vino.
- Los productos que contienen toronja, pomelo o jugo de toronja se excluyen desde las 2 semanas anteriores a la aleatorización (todas las partes del estudio) hasta la recolección de la muestra de sangre final el día 4.
- Cuando la participación en el estudio resulte en la donación de sangre o productos sanguíneos en exceso de 500 ml dentro de un período de 56 días.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación cruzada
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: SERETIDE Rotacápsulas
Combinación de propionato de fluticasona/salmeterol administrada en 2 dosis (250/50 mcg y 100/50 mcg) y entregada en un inhalador basado en cápsulas (Rotahaler).
Se utilizarán dispositivos con diferentes resistencias al flujo de aire, baja, intermedia y alta.
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El estudio se llevará a cabo en 3 partes con un diseño adaptativo donde el análisis de datos farmacocinéticos sigue a cada parte para permitir una decisión sobre si se requiere progresión a las partes posteriores.
En cada parte se matricularán treinta y seis asignaturas.
La Parte A probará una versión alternativa del Rotahaler con una menor resistencia al flujo de aire.
Luego, el estudio probará una o más de las siguientes opciones según el resultado de la parte A. Si se avanza, la parte B probará formulaciones modificadas de Rotacap, que incluyen: (1) formulación de mezcla modificada, (2) pesos de llenado de cápsula reducidos, (3) diferentes tipos de cápsulas.
La Parte B también probará otras versiones del Rotahaler con resistencia intermedia al flujo de aire.
La Parte C probará el FP/salmeterol de concentración más baja (100/50 mcg o menos) y/o un nuevo dispositivo DPI de dosis unitaria (BUDI).
En cada brazo, a los sujetos se les administrarán 7 dosis (3,5 días bid) con muestreo farmacocinético después de la administración de la séptima dosis en la mañana del día 4.
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Comparador activo: DISCO SERETIDA
Combinación de propionato de fluticasona/salmeterol administrada en 2 dosis (250/50 mcg y 100/50 mcg) y entregada en un inhalador multidosis de polvo seco
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El estudio se llevará a cabo en 3 partes con un diseño adaptativo donde el análisis de datos farmacocinéticos sigue a cada parte para permitir una decisión sobre si se requiere progresión a las partes posteriores.
En cada parte se matricularán treinta y seis asignaturas.
La Parte A probará una versión alternativa del Rotahaler con una menor resistencia al flujo de aire.
Luego, el estudio probará una o más de las siguientes opciones según el resultado de la parte A. Si se avanza, la parte B probará formulaciones modificadas de Rotacap, que incluyen: (1) formulación de mezcla modificada, (2) pesos de llenado de cápsula reducidos, (3) diferentes tipos de cápsulas.
La Parte B también probará otras versiones del Rotahaler con resistencia intermedia al flujo de aire.
La Parte C probará el FP/salmeterol de concentración más baja (100/50 mcg o menos) y/o un nuevo dispositivo DPI de dosis unitaria (BUDI).
En cada brazo, a los sujetos se les administrarán 7 dosis (3,5 días bid) con muestreo farmacocinético después de la administración de la séptima dosis en la mañana del día 4.
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Selección de una combinación de dispositivo y formulación de propionato de fluticasona/salmeterol (250/50 mcg o menos) que tenga una equivalencia farmacocinética (relación de 0,8 a 1,25) con propionato de fluticasona/salmeterol (250/50 mcg) administrado a través de la Ddpi
Periodo de tiempo: PK en el día 4 de cada brazo de tratamiento: 0, 5, 10, 30 min y 1, 2, 4, 8, 10 y 12 horas después de la dosis
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PK en el día 4 de cada brazo de tratamiento: 0, 5, 10, 30 min y 1, 2, 4, 8, 10 y 12 horas después de la dosis
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Comparación de los parámetros farmacocinéticos de propionato de fluticasona/salmeterol (250/50 mcg o menos) administrados desde una gama de dispositivos y/o formulaciones con los de propionato de fluticasona/salmeterol (250/50 mcg) administrados a través de la Ddpi
Periodo de tiempo: PK en el día 4 de cada brazo de tratamiento: 0, 5, 10, 30 min y 1, 2, 4, 8, 10 y 12 horas después de la dosis
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Área bajo la curva de concentración-tiempo de propionato de fluticasona en plasma durante el intervalo de dosificación; Concentración máxima de propionato de fluticasona y curva de concentración plasmática de salmeterol-tiempo en el último día de cada período de tratamiento del estudio (Día 4).
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PK en el día 4 de cada brazo de tratamiento: 0, 5, 10, 30 min y 1, 2, 4, 8, 10 y 12 horas después de la dosis
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Determinación de la equivalencia farmacocinética de la combinación de dispositivo/formulación seleccionada de propionato de fluticasona/salmeterol administrado a una dosis más baja para igualar propionato de fluticasona/salmeterol administrado a una dosis de 100/50 mcg de Ddpi
Periodo de tiempo: PK en el día 4 de cada brazo de tratamiento: 0, 5, 10, 30 min y 1, 2, 4, 8, 10 y 12 horas después de la dosis
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Parámetros farmacocinéticos: tiempo de máxima concentración observada; constante de velocidad de la fase terminal; vida media de fase terminal para propionato de fluticasona y salmeterol) el último día de cada período de tratamiento (Día 4).
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PK en el día 4 de cada brazo de tratamiento: 0, 5, 10, 30 min y 1, 2, 4, 8, 10 y 12 horas después de la dosis
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Evaluación de las características farmacocinéticas del inhalador BUDI que contiene 100/50 mcg de propionato de fluticasona/salmeterol y 250/50 mcg de propionato de fluticasona/salmeterol
Periodo de tiempo: PK en el día 4 de cada brazo de tratamiento: 0, 5, 10, 30 min y 1, 2, 4, 8, 10 y 12 horas después de la dosis
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Parámetros farmacocinéticos: tiempo de máxima concentración observada; constante de velocidad de la fase terminal; vida media de fase terminal para propionato de fluticasona y salmeterol) el último día de cada período de tratamiento (Día 4).
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PK en el día 4 de cada brazo de tratamiento: 0, 5, 10, 30 min y 1, 2, 4, 8, 10 y 12 horas después de la dosis
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Publicaciones Generales
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- Celli BR, MacNee W; ATS/ERS Task Force. Standards for the diagnosis and treatment of patients with COPD: a summary of the ATS/ERS position paper. Eur Respir J. 2004 Jun;23(6):932-46. doi: 10.1183/09031936.04.00014304. No abstract available. Erratum In: Eur Respir J. 2006 Jan;27(1):242.
- Ferguson GT, Anzueto A, Fei R, Emmett A, Knobil K, Kalberg C. Effect of fluticasone propionate/salmeterol (250/50 microg) or salmeterol (50 microg) on COPD exacerbations. Respir Med. 2008 Aug;102(8):1099-108. doi: 10.1016/j.rmed.2008.04.019. Epub 2008 Jul 9.
- GINA: Global strategy for asthma management and prevention. NHLBI/WHO/GARD, Washingon DC 2006-updated 2009.
- GlaxoSmithKline Document Number RM2007/00413/03. CCI18781+GR33343 Investigator's Brochure, version number 12, dated 4 May 2011.
- GlaxoSmithKline document number YM2010/00082/02 Study ASR114334: A comparative bioavailability study to compare the pharmacokinetics and pharmacodynamic effects of Fluticasone propionate and Salmeterol delivered by Fluticasone propionate/ Salmeterol combination in a capsule-based inhaler and a multi-dose dry powder inhaler, in patients with moderate asthma and patients with moderate to severe COPD.
- GOLD 2006 Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease (2006)-updated 2009.
- James LP, Letzig L, Simpson PM, Capparelli E, Roberts DW, Hinson JA, Davern TJ, Lee WM. Pharmacokinetics of acetaminophen-protein adducts in adults with acetaminophen overdose and acute liver failure. Drug Metab Dispos. 2009 Aug;37(8):1779-84. doi: 10.1124/dmd.108.026195. Epub 2009 May 13.
- Kardos P, Wencker M, Glaab T, Vogelmeier C. Impact of salmeterol/fluticasone propionate versus salmeterol on exacerbations in severe chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 2007 Jan 15;175(2):144-9. doi: 10.1164/rccm.200602-244OC. Epub 2006 Oct 19.
- GlaxoSmithKline document number 2011N112456_00 Study report for A comparative bioavailability study to compare the pharmacokinetics and pharmacodynamic effects of fluticasone propionate and salmeterol delivered by fluticasone propionate/salmeterol combination in a capsule-based inhaler and a multi-dose dry powder inhaler, in patients with moderate asthma and patients with moderate to severe COPD.
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Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Enfermedades de las vías respiratorias
- Enfermedades del sistema inmunológico
- Enfermedades pulmonares
- Hipersensibilidad, Inmediata
- Enfermedades bronquiales
- Enfermedades Pulmonares Obstructivas
- Hipersensibilidad Respiratoria
- Hipersensibilidad
- Asma
- Efectos fisiológicos de las drogas
- Agentes Autonómicos
- Agentes del sistema nervioso periférico
- Glucocorticoides
- Hormonas
- Hormonas, sustitutos hormonales y antagonistas hormonales
- Agentes broncodilatadores
- Agentes antiasmáticos
- Agentes del sistema respiratorio
- Simpaticomiméticos
- Combinación de fármacos fluticasona-salmeterol
Otros números de identificación del estudio
- 116409
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