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Eine Single-Center-Studie mit gesunden Freiwilligen zur Optimierung der Rotacap-Formulierung und des ROTAHALER-Geräts zur Verabreichung von Fluticasonpropionat/Salmeterol

18. Juni 2018 aktualisiert von: GlaxoSmithKline

Eine randomisierte Open-Label-Crossover-Single-Center-Studie mit gesunden Freiwilligen zur Optimierung der Rotacap-Formulierung und des ROTAHALER-Geräts zur Verabreichung von Fluticasonpropionat/Salmeterol.

Der Zweck dieser Studie ist die Optimierung des Geräts und/oder der Formulierung des Fluticasonpropionat (FP)/Salmeterol (SALM)-Einheitsdosis-Pulverinhalators (Rotahaler), um Arzneimittelabgabeeigenschaften zu erzielen, die mit denen des Fluticasonpropionat/Salmeterol DISKUS-Inhalators vergleichbar sind. Die Indikation ist Asthma und chronisch obstruktive Lungenerkrankung. Die Studie ist eine unverblindete, randomisierte, monozentrische Crossover-Studie an gesunden Probanden und wird in maximal 3 Teilen, A, B und C, durchgeführt. Das Design ist adaptiv und es folgt jeweils eine pharmakokinetische (PK) Datenanalyse Teil, um eine Entscheidung darüber zu ermöglichen, ob ein Fortschreiten zu den nachfolgenden Teilen erforderlich ist.

Teil A der Studie wird eine alternative Version des Rotahaler mit geringem Luftstromwiderstand testen. Die Studie wird dann je nach Ergebnis von Teil A eine oder mehrere der folgenden Optionen testen. Bei Fortschritt werden in Teil B modifizierte Rotacap-Formulierungen getestet, darunter: (1) modifizierte Mischungsformulierung, (2) reduziertes Kapselfüllgewicht, (3) verschiedene Kapseltypen. In Teil B werden auch andere Versionen des Rotahaler mit mittlerem Luftstromwiderstand getestet. Teil C wird das niedrigere FP/Salmeterol (100/50 mcg oder weniger) und/oder ein neues Einheitsdosis-DPI-Gerät (BUDI) testen.

Insgesamt 36 Fächer werden in jedem Teil eingeschrieben, um sicherzustellen, dass 32 vollständig sind. In jedem Crossover-Arm werden den Probanden 7 Dosen (3,5 Tage bid) verabreicht, wobei PK-Proben nach der Verabreichung der 7. Dosis entnommen werden. Jeder Crossover-Arm wird durch eine mindestens dreitägige Wash-out-Periode getrennt.

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

HINTERGRUND:

Asthma ist eine chronisch entzündliche Erkrankung der Atemwege, die durch wechselnde und wiederkehrende Symptome wie Kurzatmigkeit, Engegefühl in der Brust, Keuchen und Husten, Atemwegsobstruktion, bronchiale Überempfindlichkeit und zugrunde liegende Entzündung gekennzeichnet ist.

Die GINA-Richtlinien [Global Initiative for Asthma, (GINA) aktualisiert 2009] betonen die Notwendigkeit, Atemwegsentzündungen bei Asthma zu behandeln und erkennen die Bedeutung von inhalativen prophylaktischen Medikamenten wie inhalativen Kortikosteroiden und Kombinationen aus inhalativen Kortikosteroiden (ICS) / langwirksamen Beta-Agonisten ( LABA) wie SERETIDE™ zur Behandlung von chronischem Asthma.

Chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) ist eine vermeidbare und behandelbare Krankheit, die durch eine Einschränkung des Luftstroms gekennzeichnet ist, die nicht vollständig reversibel ist [Celli, 2004]. Die Einschränkung des Luftstroms bei COPD ist hauptsächlich auf eine Erkrankung der kleinen Atemwege und Parenchymzerstörung zurückzuführen, die mit einer abnormalen Entzündungsreaktion der Lunge verbunden ist, die hauptsächlich durch Zigarettenrauchen verursacht wird [Celli 2004]. COPD ist durch Symptome von chronischer und fortschreitender Atemlosigkeit (oder Dyspnoe), Husten und Auswurf gekennzeichnet, die eine Hauptursache für Behinderungen und Angstzustände im Zusammenhang mit der Krankheit sein können.

Die GOLD-Leitlinien (Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease) zu COPD besagen, dass die Ziele der pharmakologischen Therapie darin bestehen sollten, die Symptome zu kontrollieren, den Gesundheitszustand und die Belastungstoleranz zu verbessern und die Häufigkeit von COPD-Exazerbationen zu reduzieren [GOLD , 2008]. Untersuchungen haben gezeigt, dass ein inhalatives Kortikosteroid (ICS) in Kombination mit einem langwirksamen β2-Agonisten (LABA) bei der Behandlung einer stabilen COPD wirksamer ist als die einzelnen Komponenten, um Exazerbationen zu reduzieren und die Lungenfunktion und den Gesundheitszustand zu verbessern [Ferguson, 2008; Calverley, 2007; Kardos, 2007].

Die Wirksamkeit des Kombinationsprodukts SERETIDE wurde im Dosieraerosol (MDI) und Mehrdosen-Pulverinhalator (Ddpi; DISKUS™/Accuhaler) sowohl bei Asthma als auch bei chronisch obstruktiver Lungenerkrankung, COPD, in verschiedenen Dosisstärken nachgewiesen.

Alternative Behandlungsoptionen in Bezug auf die Formulierung von SERETIDE und seine Verabreichungsform über ein Inhalationsgerät werden derzeit von GSK im Hinblick auf die Entwicklung eines Produkts mit Bioverfügbarkeitseigenschaften bewertet, die mit denen von SERETIDE vergleichbar sind, das über den Mehrdosis-Pulverinhalator (DISKUS ™/Accuhaler). Es ist beabsichtigt, das Produkt dann für die Behandlung von Asthma- und COPD-Patienten weiterzuentwickeln.

BEGRÜNDUNG DER STUDIE:

In einer kürzlich abgeschlossenen Studie, ASR114334, [GlaxoSmithKline-Dokumentennummer YM2010/00082/02] wurde die vergleichende Bioverfügbarkeit von Fluticasonpropionat/Salmeterol, das über den etablierten Mehrdosis-Pulverinhalator (Ddpi, DISKUS/Accuhaler) verabreicht wird, mit der Rotahaler-Einheitsdosis Fluticasonpropionat/ Pulverinhalator auf Salmeterol-Kapselbasis (Rdpi) bei Asthma- und COPD-Patienten. Der Rotahaler (Rdpi)-Inhalator hatte einen ähnlichen Luftströmungswiderstand wie der DISKUS-Multidosis-Inhalator (Ddpi). Während die Wirkstoffe eine Kombination aus Fluticasonpropionat/Salmeterol waren, unterschieden sich die Geräte in Bezug auf ihre Handhabung und Bedienungsanleitung, obwohl beide für die Abgabe einer Dosisstärke von 250/50 mcg bid, dh mcg-Äquivalentdosen, ausgelegt waren.

Die Ergebnisse zeigten, dass die Plasmakonzentrationen sowohl von Fluticasonpropionat (FP) als auch von Salmeterol nach wiederholter Gabe von FP/Salmeterol aus dem Rdpi im Vergleich zu denen aus dem Ddpi 1,5- bis 2-fach höher waren [GlaxoSmithKline Dokumentnummer 2011N112456_00]. Dies wurde sowohl bei Asthma- als auch bei COPD-Patienten beobachtet.

Der Zweck dieser Studie, ASR116409, besteht darin, das Gerät und/oder die Formulierung des FP/Salmeterol-Einheitsdosis-Pulverinhalators zu optimieren, um die mit dem FP/Salmeterol-DISKUS vergleichbaren Eigenschaften der Arzneimittelabgabe zu erreichen.

DOSIERUNG:

In dieser Studie werden zwei Dosen von FP/Salmeterol verabreicht: 250/50 mcg und 100/50 mcg oder niedriger, beide Dosen sind für die Behandlung von Asthma zugelassen. Diese Dosen werden gesunden Probanden verabreicht und liegen bei oder unter den maximal zugelassenen Dosen für FP und Salmeterol, die für die chronische Asthmatherapie angezeigt sind; daher sind mit der geplanten Kurzzeitdosis (3,5 Tage zweimal täglich) bei gesunden Probanden keine Sicherheitsbedenken zu erwarten.

STUDIENDESIGN:

Die Studie ist eine unverblindete, randomisierte, monozentrische Crossover-Studie an gesunden Freiwilligen in 3 Teilen, A, B und C. Sie wird mit einem adaptiven Design durchgeführt, bei dem jeder Teil einer pharmakokinetischen Datenanalyse folgt, um eine Entscheidung zu ermöglichen ob ein Fortschreiten zu den nachfolgenden Teilen erforderlich ist.

Insgesamt 36 Fächer werden in jedem Teil eingeschrieben, um sicherzustellen, dass 32 vollständig sind. In jedem Crossover-Arm werden den Probanden 7 Dosen (3,5 Tage bid) verabreicht, wobei PK-Proben nach der Verabreichung der 7. Dosis entnommen werden. Jeder Crossover-Arm wird durch eine mindestens dreitägige Wash-out-Periode getrennt. Die Probanden können sich dafür entscheiden, an mehr als einem Teil teilzunehmen.

Teil A vergleicht die Bioverfügbarkeitseigenschaften der folgenden GSK-Geräte: Ddpi (Mehrfachdosis-Trockenpulverinhalator, DISKUS), Rdpi(H) (kapselbasierter Inhalator, hoher Luftstromwiderstand) und Rdpi(L) (niedriger Luftstrom Widerstand). Der Rdpi (H) hat einen höheren Luftstromwiderstand zum Ddpi im Vergleich zum Rdpi (L) und könnte eine engere PK-Anpassung ermöglichen. Teil A besteht aus einer Crossover-Unterstudie mit vier Behandlungen und den folgenden Armen, wobei jeder Arm für jede Person zweimal wiederholt wird.

Die Behandlungsarme für Teil A umfassen:

  • Verabreichung von 7 Dosen (3,5 Tage bid) von FP/Salmeterol (250/50 mcg), verabreicht über das Ddpi
  • Verabreichung von 7 Dosen (3,5 Tage bid) von FP/Salmeterol (250/50 mcg), abgegeben über den Rdpi(H). Die Anweisungen für die Probanden bestehen darin, 2 gleichmäßige, tiefe Inhalationen zu nehmen.
  • Verabreichung von 7 Dosen (3,5 Tage bid) von FP/Salmeterol (250/50 mcg), abgegeben über den Rdpi(L). Die Anweisungen für die Probanden bestehen darin, 1 schnelle und tiefe Inhalation zu nehmen
  • Verabreichung von 7 Dosen (3,5 Tage bid) von FP/Salmeterol (250/50 mcg), abgegeben über den Rdpi(L). Die Anweisungen für die Probanden bestehen darin, schnell und tief zu inhalieren, bis kein Pulver mehr im Inhalator verbleibt.

Das Rdpi(H)-Gerät (250/50 mcg FP/Salmeterol) wird in Teil A bewertet, um die Daten zur vorherigen Studie (ASR114334) zurückzuverfolgen und zu zeigen, ob es möglich ist, das 1,5- bis 2-fache systemische Expositionsverhältnis für Rdpi zu replizieren (H)/Ddpi bei gesunden Probanden im Vergleich zu Patienten aus der vorherigen Studie (ASR114334).

Die Probanden erhalten 3 Tage lang zweimal täglich und einmal am vierten Tag morgens eine Dosis. Die erste Dosis an Tag 1 wird vor Ort verabreicht und die nächsten vier Dosen werden von den Probanden zu Hause selbst verabreicht. Sie werden am Abend des 3. Tages in die Station kommen, wo ihnen die 6. Dosis verabreicht wird, und bleiben die Nacht und den folgenden Tag in der Station. Sie werden am Morgen des vierten Tages in der Klinik verabreicht (7. Dosis) und bleiben vor Ort bis zum Abschluss der PK-Probenentnahme 12 Stunden nach der Verabreichung.

Nach einer mindestens 3-tägigen Auswaschphase nach der letzten Dosis der Studienmedikation (Tag 4) nehmen die Probanden an den nachfolgenden Armen von Teil A teil, bis sie alle 4 Arme zweimal abgeschlossen haben, d. h. die 8 Perioden, die für den Abschluss von Teil A geplant sind .

PK-Proben werden am Ende von Teil A analysiert und überprüft. Wenn die PK-Äquivalenz für FP und SALM zwischen Rdpi(L) und Ddpi nachgewiesen wird und Rdpi(H) nachweislich eine höhere und nicht äquivalente systemische PK-Exposition aufweist im Vergleich zu Ddpi wird Teil C durchgeführt. Wird die PK-Äquivalenz nicht nachgewiesen, wird Teil B durchgeführt.

Teil B: Das Studiendesign für Teil B hängt von den PK-Ergebnissen aus Teil A ab. Vor Beginn von Teil B wird vom Sponsorteam entschieden, ob das Rdpi(H)- oder das Rdpi(L)-Gerät verwendet wird wird verwendet; diese Entscheidung basiert auf PK-Daten aus Teil A. FP/Salm 250/50mcg aus dem Ddpi wird als Kontrollgruppe wieder in Teil B aufgenommen.

Wenn die Plasmaexpositionen von FP und SALM, die während Teil A von Rdpi(H) erhalten wurden, statistisch höher sind als die von Dpi (H) und die von Rdpi (L) statistisch niedriger sind als die von Ddpi, bewertet Teil B zwei mittlere Luftstromwiderstandsversionen des Rdpi [Rdpi (IM)] und/oder die folgenden Formulierungsänderungen:

  • modifizierte Mischungsformulierungen
  • reduzierte Kapselfüllgewichte,
  • verschiedene Kapseltypen Wenn die Plasmaexpositionen von FP und SALM, die aus dem Rdpi(H) erhalten werden, statistisch höher sind als die aus dem Dpi und die aus dem Rdpi(L) statistisch höher sind als die aus dem Ddpi, werden in Teil B die Formulierungsänderungen bewertet unten mit Rdpi (H);
  • modifizierte Mischungsformulierungen
  • reduzierte Kapselfüllgewichte,
  • verschiedene Kapseltypen Jeweils eine Variable wird in offener, randomisierter Cross-Over-Weise bewertet, die 2 bis 3 Arme umfasst, die durch eine mindestens 3-tägige Auswaschphase getrennt sind. Alle Vergleiche werden mit dem DISKUS-Arm durchgeführt, um die Bioäquivalenz zu testen. Die Stichprobengröße und die Verwendung replizierter Arme werden nach Abschluss von Teil A bewertet und definiert, wobei das Design und die Stichprobengröße an die im vorherigen Teil der Studie beobachtete Variabilität angepasst werden.

Nach der PK-Datenanalyse für alle Variablen können zwei oder mehr Variablen schließlich für eine kombinierte Bewertung als Open-Label-Untersuchung gruppiert werden.

Die Bewertung der beiden mittleren Rdpi-Geräte mit hohem Luftströmungswiderstand [Rdpi(IM)] und der Formulierungsänderungen wird in einem Cross-Over-Design durchgeführt. Die Inhalationsanweisung (Anzahl und Art der Atemzüge) wird nach Abschluss von Teil A festgelegt. Ein zusätzlicher Arm, in dem den Probanden das Ddpi verabreicht wird, wird ebenfalls zum Vergleich einbezogen.

Teil C vergleicht die Bioverfügbarkeitsparameter für 2 Dosierungsstärken von FP/Salmeterol: 100/50 mcg und 250/50 mcg, geliefert vom Ddpi, und dem Gerät/der Formulierung, die nachweislich Bioäquivalenz in Teil A und/oder Teil B demonstrieren.

Ein weiteres in der Entwicklung befindliches Einheitsdosisgerät von GSK, der BUDI-Inhalator, wird ebenfalls auf seine vergleichbaren Bioverfügbarkeitseigenschaften bei beiden Dosierungen untersucht.

Wenn PK-Daten aus Teil A zeigen, dass Rdpi(L) PK-äquivalent zu Ddpi bei der Dosis von 250/50 mcg ist, wird Teil B nicht durchgeführt. Wir werden auch die Rinderkapsel testen, die möglicherweise für bestimmte Märkte in Teil C benötigt wird, wenn Teil B nicht durchgeführt wird.

Die verschiedenen Arme in Teil C werden nicht gleichzeitig durchgeführt, da der Zeitpunkt der Dosierung für jeden Arm von der Verfügbarkeit der Studienmedikation, des Geräts und des Kapseltyps abhängt.

Teil C wird daher zu zwei unterschiedlichen Zeitpunkten durchgeführt: Teil C1 besteht aus einer 3- oder 4-fach Cross-Over-Teilstudie mit folgenden Armen:

  • Verabreichung von 7 Dosen (3,5 Tage bid) von FP/Salmeterol (250/50 mcg), verabreicht über das Ddpi
  • Verabreichung von 7 Dosen (3,5 Tage bid) von FP/Salmeterol (100/50 mcg), verabreicht über das Ddpi
  • Verabreichung von 7 Dosen (3,5 Tage 2-mal täglich) von FP/Salmeterol (100/50 mcg), die über die in Teil A oder B ausgewählte Kombination aus Gerät/Formulierung verabreicht werden
  • Verabreichung von 7 Dosen (3,5 Tage bid) von FP/Salmeterol (250/50 mcg), verabreicht über die Rinderkapsel (wenn Teil B nicht durchgeführt wird).

Teil C2 wird bei Bedarf durchgeführt, wenn der BUDI-Inhalator zur Verfügung gestellt wird, eine Cross-Over-Unterstudie mit den folgenden Armen:

  • Verabreichung von 7 Dosen (3,5 Tage bid) von FP/Salmeterol (250/50 mcg), verabreicht über das Ddpi
  • Verabreichung von 7 Dosen (3,5 Tage bid) von FP/Salmeterol (100/50 mcg), verabreicht über das Ddpi
  • Verabreichung von 7 Dosen (3,5 Tage bid) von FP/Salmeterol (250/50 mcg), verabreicht über BUDI Inhalator
  • Verabreichung von 7 Dosen (3,5 Tage bid) von FP/Salmeterol (100/50 mcg), verabreicht über den BUDI-Inhalator.

Die Inhalationsanweisung (Anzahl und Art der Atemzüge) wird nach Abschluss von Teil A festgelegt

Die Möglichkeit, die Teile C1 und C2 zu kombinieren, wird bewertet nach:

  • Verfügbarkeit des BUDI-Inhalators und den zeitlichen Ablauf von Teil C
  • PK-Ergebnisse aus den vorherigen Teilen (Variabilität könnte sich auf die Notwendigkeit auswirken, replizierte Arme auch in Teil C zu haben; außerdem könnte die Rinderkapsel bereits in Teil B getestet worden sein).

HAUPTZIELE:

  • Auswahl einer Produkt- und Formulierungskombination aus Fluticasonpropionat/Salmeterol (250/50 mcg oder weniger), die eine pharmakokinetische Äquivalenz (Verhältnis 0,8 bis 1,25) zu Fluticasonpropionat/Salmeterol (250/50 mcg) aufweist, die über den Ddpi (Mehrfachdosis-Trockenpulverinhalator) verabreicht wird
  • Vergleich der pharmakokinetischen Parameter von Fluticasonpropionat/Salmeterol (250/50 mcg oder weniger), das von einer Reihe von Geräten und/oder Formulierungen verabreicht wird, mit denen von Fluticasonpropionat/Salmeterol (250/50 mcg), das über das Ddpi bei gesunden Freiwilligen verabreicht wird.

SEKUNDÄRE ZIELE:

  • Bestimmung der pharmakokinetischen Äquivalenz der ausgewählten Produkt-/Formulierungskombination von Fluticasonpropionat/Salmeterol, verabreicht in einer niedrigeren Dosis, um mit Fluticasonpropionat/Salmeterol, verabreicht in der Dosis von 100/50 mcg, aus dem Ddpi übereinzustimmen
  • Zur Beurteilung der PK-Eigenschaften des BUDI-Inhalators, der 100/50 µg Fluticasonpropionat/Salmeterol und 250/50 µg Fluticasonpropionat/Salmeterol enthält.

PRIMÄRER ENDPUNKT:

-Pharmakokinetischer Endpunkt: Fläche unter der Plasma-Fluticasonpropionat-Konzentrations-Zeit-Kurve über das Dosierungsintervall; maximale beobachtete Konzentration für Fluticasonpropionat und Salmeterol-Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve am letzten Tag jeder Studienbehandlungsperiode (Tag 4).

SEKUNDÄRER ENDPUNKT:

-Pharmakokinetische Parameter: Zeitpunkt der maximal beobachteten Konzentration;Geschwindigkeitskonstante der Endphase; Halbwertszeit der terminalen Phase für Fluticasonpropionat und Salmeterol) am letzten Tag jeder Behandlungsperiode (Tag 4).

BEHANDLUNGSAUFTRAG:

Während Teil A der Studie werden die Probanden einer der vier Sequenzen der unten angegebenen Tabelle (4x4-Williams-Design mit Wiederholungen) gemäß dem von Quantitative Sciences vor Beginn der Studie erstellten Randomisierungsplan unter Verwendung von validiert zugewiesen interne Software.

Sequenznummer Arm

  1. A B D C D A C B
  2. B C A D C D B A
  3. C D B A B C A D
  4. D A C B A B D C

A zeigt Ddpi an, B zeigt Rdpi(H) an, C zeigt Rdpi(L) schnelle und tiefe Inhalation an und D zeigt Rdpi(L) schnelle und tiefe Inhalation an, bis kein Pulver mehr im Inhalator verbleibt.

Das Williams-Design, mit oder ohne Wiederholungen, wird für die nachfolgenden und optionalen Teile der Studie übernommen, abhängig von den in Teil A erzielten Ergebnissen.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

36

Phase

  • Phase 1

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Australien
    • New South Wales
      • Randwick, New South Wales, Australien, 2031
        • GSK Investigational Site

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre bis 65 Jahre (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

EINSCHLUSSKRITERIEN:

Ein Proband kann nur dann in diese Studie aufgenommen werden, wenn alle der folgenden Kriterien zutreffen:

  • ALT, alkalische Phosphatase und Bilirubin kleiner oder gleich 1,5 x ULN (isoliertes Bilirubin > 1,5 x ULN ist akzeptabel, wenn Bilirubin fraktioniert und direktes Bilirubin < 35 %).
  • Einzelnes QTc, QTcB oder QTcF < 450 ms; oder QTc < 480 ms bei Probanden mit Schenkelblock.
  • Gesund, wie von einem verantwortungsvollen und erfahrenen Arzt festgestellt, basierend auf einer medizinischen Bewertung, einschließlich Anamnese, körperlicher Untersuchung, Labortests und Herzüberwachung. Ein Proband mit einer klinischen Anomalie oder Laborparametern außerhalb des Referenzbereichs für die untersuchte Population darf nur dann aufgenommen werden, wenn der Prüfarzt und der medizinische Monitor von GSK übereinstimmen, dass der Befund wahrscheinlich keine zusätzlichen Risikofaktoren einführt und die Studienverfahren nicht beeinträchtigt.
  • Mann oder Frau zwischen 18 und einschließlich 65 Jahren zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung.
  • Eine weibliche Person ist teilnahmeberechtigt, wenn sie:
  • Nicht gebärfähiges Potenzial definiert als prämenopausale Frauen mit einer dokumentierten Tubenligatur oder Hysterektomie; oder postmenopausal definiert als 12 Monate spontane Amenorrhoe [in fraglichen Fällen ist eine Blutprobe mit gleichzeitigem follikelstimulierendem Hormon (FSH) > 40 MlU/ml und Östradiol < 40 pg/ml (< 147 pmol/L) bestätigend]. Frauen, die eine Hormonersatztherapie (HRT) erhalten und deren Wechseljahre zweifelhaft sind, müssen eine der im Protokoll zugelassenen Verhütungsmethoden anwenden, wenn sie ihre HRT während der Studie fortsetzen möchten. Andernfalls müssen sie die HRT absetzen, um den postmenopausalen Status vor der Studieneinschreibung bestätigen zu können. Bei den meisten Formen der HRT sollten mindestens 2-4 Wochen zwischen der Beendigung der Therapie und der Blutabnahme vergehen; Dieses Intervall hängt von der Art und Dosierung der HRT ab. Nach Bestätigung ihres postmenopausalen Status können sie die Anwendung der HRT während der Studie ohne Anwendung einer Verhütungsmethode wieder aufnehmen.
  • gebärfähig und abstinent ist oder zustimmt, eine der im Protokoll zugelassenen Verhütungsmethoden für einen angemessenen Zeitraum (wie vom Produktetikett oder Prüfarzt festgelegt) vor Beginn der Dosierung anzuwenden, um das Risiko einer Schwangerschaft zu diesem Zeitpunkt ausreichend zu minimieren . Weibliche Probanden müssen der Anwendung von Verhütungsmitteln bis zum Nachsorgetermin zustimmen
  • In der Lage, eine Einverständniserklärung abzugeben, die die Einhaltung der im Einwilligungsformular aufgeführten Studienanforderungen und -beschränkungen umfasst.
  • BMI im Bereich von 18 bis 35 kg/m2 (inklusive).
  • Kann die Inhalationsgeräte nach der Schulung angemessen verwenden

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

Ein Proband kann nicht in diese Studie aufgenommen werden, wenn eines der folgenden Kriterien zutrifft:

Ausschlüsse für medizinische Bedingungen:

  • Probanden mit einer aktuellen Diagnose oder einer Vorgeschichte von Asthma, mit Ausnahme von Asthma im Kindesalter, das vom Arzt entlassen wurde (z. B. für jede FTIH, bei der das Risiko einer Bronchokonstriktion unbekannt ist, oder verbindungsspezifisch, wenn das Risiko einer Bronchokonstriktion besteht). Dies ist in den Krankenakten des Probanden zu dokumentieren.
  • Probanden mit einer aktuellen und früheren COPD-Diagnose. Dies ist in den Krankenakten des Probanden zu dokumentieren.
  • Aktuelle oder chronische Lebererkrankung in der Vorgeschichte oder bekannte Leber- oder Gallenanomalien (mit Ausnahme des Gilbert-Syndroms oder asymptomatischer Gallensteine).
  • Ein positives Hepatitis-B-Oberflächenantigen vor der Studie oder ein positives Hepatitis-C-Antikörperergebnis innerhalb von 3 Monaten nach dem Screening
  • Ein positiver Test auf HIV-Antikörper.
  • Schwangere Frauen, bestimmt durch positiven Serum-hCG-Test beim Screening oder vor der Dosierung.
  • Stillende Weibchen.
  • Das Subjekt ist geistig oder rechtlich handlungsunfähig.
  • Unwilligkeit oder Unfähigkeit, die im Protokoll beschriebenen Verfahren zu befolgen.

Medizinische Ausschlüsse:

  • Unfähig, innerhalb von 7 Tagen (oder 14 Tagen, wenn das Medikament ein potenzieller Enzyminduktor ist) oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was auch immer länger ist) vor der ersten Dosis der Studienmedikation, es sei denn, nach Meinung des Prüfarztes und des medizinischen Monitors von GSK wird die Medikation die Studienverfahren nicht beeinträchtigen oder die Sicherheit des Probanden beeinträchtigen.
  • Der Proband hat an einer klinischen Studie teilgenommen und innerhalb des folgenden Zeitraums vor dem ersten Verabreichungstag in der aktuellen Studie ein Prüfpräparat erhalten: 30 Tage, 5 Halbwertszeiten oder die doppelte Dauer der biologischen Wirkung des Prüfpräparats ( was auch immer länger ist).
  • Exposition gegenüber mehr als vier neuen chemischen Substanzen innerhalb von 12 Monaten vor dem ersten Verabreichungstag.
  • Vorgeschichte der Empfindlichkeit gegenüber einem der Studienmedikationen oder Komponenten davon oder eine Vorgeschichte von Medikamenten oder anderen Allergien, die nach Ansicht des Prüfarztes oder GSK Medical Monitor ihre Teilnahme kontraindiziert.
  • Empfindlichkeit gegenüber Heparin oder Heparin-induzierter Thrombozytopenie in der Anamnese.

Lifestyle-Ausschlüsse:

  • Ein positiver Drogen-/Alkoholscreening vor der Studie. Eine Mindestliste von Drogen, auf die gescreent wird, umfasst Amphetamine, Barbiturate, Kokain, Opiate, Cannabinoide und Benzodiazepine.
  • Vorgeschichte von regelmäßigem Alkoholkonsum innerhalb von 6 Monaten nach dem Screening-Besuch, definiert durch die folgenden australischen Richtlinien als:

Männer: Eine durchschnittliche wöchentliche Einnahme von mehr als 21 Einheiten oder eine durchschnittliche tägliche Einnahme von mehr als 3 Einheiten. Frauen: Eine durchschnittliche wöchentliche Einnahme von mehr als 14 Einheiten oder eine durchschnittliche tägliche Einnahme von mehr als 2 Einheiten.

Eine Einheit entspricht 270 ml Vollbier, 470 ml hellem Bier, 30 ml Spirituosen und 100 ml Wein.

  • Produkte, die Grapefruit, Pummelos oder Grapefruitsaft enthalten, sind ab 2 Wochen vor der Randomisierung (alle Studienteile) bis zur Entnahme der letzten Blutprobe an Tag 4 ausgeschlossen.
  • Wenn die Teilnahme an der Studie innerhalb von 56 Tagen zu einer Spende von Blut oder Blutprodukten von mehr als 500 ml führen würde.

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: Zufällig
  • Interventionsmodell: Crossover-Aufgabe
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: SERETIDE Rotacaps
Fluticasonpropionat/Salmeterol-Kombination, verabreicht in 2 Dosen (250/50 µg und 100/50 µg) und verabreicht in einem kapselbasierten Inhalator (Rotahaler). Es werden Geräte mit unterschiedlichem Luftstromwiderstand, niedrig, mittel und hoch, verwendet.
Arzneimittel: SERETIDE Diskus
Die Studie wird in 3 Teilen mit einem adaptiven Design durchgeführt, bei dem auf jeden Teil eine pharmakokinetische Datenanalyse folgt, um eine Entscheidung darüber zu ermöglichen, ob ein Fortschreiten zu den nachfolgenden Teilen erforderlich ist. In jedem Teil werden 36 Fächer eingeschrieben. Teil A wird eine alternative Version des Rotahaler mit einem geringeren Luftstromwiderstand testen. Die Studie wird dann je nach Ergebnis von Teil A eine oder mehrere der folgenden Optionen testen. Bei Fortschritt werden in Teil B modifizierte Rotacap-Formulierungen getestet, darunter: (1) modifizierte Mischungsformulierung, (2) reduziertes Kapselfüllgewicht, (3) verschiedene Kapseltypen. In Teil B werden auch andere Versionen des Rotahaler mit mittlerem Luftstromwiderstand getestet. Teil C wird das niedrigere FP/Salmeterol (100/50 mcg oder weniger) und/oder ein neues Einheitsdosis-DPI-Gerät (BUDI) testen. In jedem Arm werden den Probanden 7 Dosen (3,5 Tage bid) mit PK-Probennahme nach Verabreichung der 7. Dosis am Morgen von Tag 4 verabreicht.
Aktiver Komparator: SERETIDE Diskus
Fluticasonpropionat/Salmeterol-Kombination, verabreicht in 2 Dosen (250/50 µg und 100/50 µg) und verabreicht in einem Mehrdosen-Trockenpulverinhalator
Arzneimittel: SERETIDE Rotacaps
Die Studie wird in 3 Teilen mit einem adaptiven Design durchgeführt, bei dem auf jeden Teil eine pharmakokinetische Datenanalyse folgt, um eine Entscheidung darüber zu ermöglichen, ob ein Fortschreiten zu den nachfolgenden Teilen erforderlich ist. In jedem Teil werden 36 Fächer eingeschrieben. Teil A wird eine alternative Version des Rotahaler mit einem geringeren Luftstromwiderstand testen. Die Studie wird dann je nach Ergebnis von Teil A eine oder mehrere der folgenden Optionen testen. Bei Fortschritt werden in Teil B modifizierte Rotacap-Formulierungen getestet, darunter: (1) modifizierte Mischungsformulierung, (2) reduziertes Kapselfüllgewicht, (3) verschiedene Kapseltypen. In Teil B werden auch andere Versionen des Rotahaler mit mittlerem Luftstromwiderstand getestet. Teil C wird das niedrigere FP/Salmeterol (100/50 mcg oder weniger) und/oder ein neues Einheitsdosis-DPI-Gerät (BUDI) testen. In jedem Arm werden den Probanden 7 Dosen (3,5 Tage bid) mit PK-Probennahme nach Verabreichung der 7. Dosis am Morgen von Tag 4 verabreicht.

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Auswahl einer Produkt- und Formulierungskombination aus Fluticasonpropionat/Salmeterol (250/50 mcg oder weniger), die eine pharmakokinetische Äquivalenz (Verhältnis 0,8 bis 1,25) zu Fluticasonpropionat/Salmeterol (250/50 mcg) aufweist, die über das Ddpi verabreicht wird
Zeitfenster: PK an Tag 4 jedes Behandlungsarms: 0, 5, 10, 30 min und 1, 2, 4, 8, 10 und 12 Stunden nach der Einnahme
PK an Tag 4 jedes Behandlungsarms: 0, 5, 10, 30 min und 1, 2, 4, 8, 10 und 12 Stunden nach der Einnahme
Vergleich der pharmakokinetischen Parameter von Fluticasonpropionat/Salmeterol (250/50 mcg oder weniger), das aus einer Reihe von Geräten und/oder Formulierungen verabreicht wird, mit denen von Fluticasonpropionat/Salmeterol (250/50 mcg), das über das Ddpi verabreicht wird
Zeitfenster: PK an Tag 4 jedes Behandlungsarms: 0, 5, 10, 30 min und 1, 2, 4, 8, 10 und 12 Stunden nach der Einnahme
Fläche unter der Plasma-Fluticasonpropionat-Konzentrations-Zeit-Kurve über das Dosierungsintervall; maximale Konzentration für Fluticasonpropionat und Salmeterol-Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve am letzten Tag jeder Studienbehandlungsperiode (Tag 4).
PK an Tag 4 jedes Behandlungsarms: 0, 5, 10, 30 min und 1, 2, 4, 8, 10 und 12 Stunden nach der Einnahme

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Bestimmung der pharmakokinetischen Äquivalenz der ausgewählten Produkt-/Formulierungskombination von Fluticasonpropionat/Salmeterol, verabreicht in einer niedrigeren Dosis, um mit Fluticasonpropionat/Salmeterol, verabreicht in einer Dosis von 100/50 mcg, von Ddpi übereinzustimmen
Zeitfenster: PK an Tag 4 jedes Behandlungsarms: 0, 5, 10, 30 min und 1, 2, 4, 8, 10 und 12 Stunden nach der Einnahme
Pharmakokinetische Parameter: Zeitpunkt der maximal beobachteten Konzentration; Geschwindigkeitskonstante der Endphase; Halbwertszeit der terminalen Phase für Fluticasonpropionat und Salmeterol) am letzten Tag jeder Behandlungsperiode (Tag 4).
PK an Tag 4 jedes Behandlungsarms: 0, 5, 10, 30 min und 1, 2, 4, 8, 10 und 12 Stunden nach der Einnahme
Bewertung der PK-Eigenschaften des BUDI-Inhalators mit 100/50 µg Fluticasonpropionat/Salmeterol und 250/50 µg Fluticasonpropionat/Salmeterol
Zeitfenster: PK an Tag 4 jedes Behandlungsarms: 0, 5, 10, 30 min und 1, 2, 4, 8, 10 und 12 Stunden nach der Einnahme
Pharmakokinetische Parameter: Zeitpunkt der maximal beobachteten Konzentration; Geschwindigkeitskonstante der Endphase; Halbwertszeit der terminalen Phase für Fluticasonpropionat und Salmeterol) am letzten Tag jeder Behandlungsperiode (Tag 4).
PK an Tag 4 jedes Behandlungsarms: 0, 5, 10, 30 min und 1, 2, 4, 8, 10 und 12 Stunden nach der Einnahme

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

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GlaxoSmithKline

Publikationen und hilfreiche Links

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Allgemeine Veröffentlichungen

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

16. Januar 2012

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

4. September 2012

Studienabschluss (Tatsächlich)

4. September 2012

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

23. Februar 2012

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

23. Februar 2012

Zuerst gepostet (Schätzen)

29. Februar 2012

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

19. Juni 2018

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

18. Juni 2018

Zuletzt verifiziert

1. Juni 2018

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • 116409

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