卡非佐米+大剂量美法仑作为自体造血干细胞移植的准备方案
1/2A 期研究 Carfilzomib + 大剂量马法兰作为多发性骨髓瘤自体造血干细胞移植的准备方案
这项研究针对的是复发或复发的多发性骨髓瘤患者，他们的病情表明需要进行一种称为自体造血干细胞移植 (AHSCT) 的手术。 AHSCT 是一种在高剂量化疗前从骨髓或血液中去除干细胞的程序。 之后，将移除的干细胞放回患者体内，形成新的血细胞群。
在 AHSCT 之前进行的高剂量化学疗法称为“调理疗法”。 FDA 已批准使用药物美法仑作为调理疗法。 这项研究将研究添加名为 carfilzomib 的研究药物是否会改善参与者的结果。 Carfilzomib 被认为是研究性的，未被 FDA 批准用于治疗复发性多发性骨髓瘤。
本研究分为两个阶段。
第一阶段：剂量递增阶段：
本研究第 I 部分的主要目的是检查研究药物卡非佐米的安全性，并确定可给予多发性骨髓瘤受试者的研究药物的最安全剂量。 本研究的受试者将接受不同剂量水平的研究药物。 如果您是接受研究药物的前三名受试者之一，它将处于研究的所谓“起始剂量”，这是根据先前研究预计可以耐受的最低剂量。 在第一组参与者接受研究药物后，研究医生将检查他们的健康状况，了解他们对治疗的耐受性如何。 这将决定是否增加或减少下一组参加研究的受试者的研究药物剂量。 预计将有 12-18 名参与者参加本研究的第一阶段。
第二阶段：安全确认阶段：
一旦研究医生发现受试者可以耐受的研究药物的最高可能剂量，最多可以再招募 28 名受试者达到该剂量水平。 该研究的 II 期部分的主要目的是了解在干细胞移植前联合使用卡非佐米和美法仑治疗多发性骨髓瘤的效果。 该扩展阶段还将包括对第 100 天无疾病进展的患者的两种单药卡非佐米维持治疗方案的评估。
研究概览
详细说明
这是 1/2a 期试验。 由于这是一项 AHSCT 预处理方案试验，因此每个受试者将只进行一个治疗周期。
PHASE 1 第一阶段组件具有典型的 3+3 设计。
- 从下表中的群组 0 开始，每个群组最初将注册最多三名受试者。
- 如果在 3 名初始受试者中未发现剂量限制性毒性 (DLT)，则将在后续队列中增加 3 名患者。
- 如果 1/3 的受试者经历 DLT，则队列中将增加 3 个额外的受试者。 如果没有额外的 DLT 发生，则应计将在随后的队列中继续。
- 如果给定队列中有 2 名或更多受试者经历 DLT，则该剂量将被视为高于最大耐受剂量 (MTD)，而立即较低的剂量将被视为 MTD。
- 如果在队列 4 中以 0/3 或 1/6 DLT 完成应计，则 MTD 将被视为“未达到”，队列 4 将在试验的第 2 阶段扩大。
- 如果 2 名受试者在队列 0 中经历 DLT，则患者将被累积到队列 -1 中，一次一个受试者，只有在当前受试者完成 DLT 期（移植第 30 天）后，才会累积后续受试者。 如果 0/3 或 1/6 受试者经历 DLT，组群 -1 中的剂量将被视为 MTD。
- 如果 ≥ 2 名受试者在队列 -1 中经历 DLT，则研究将被中断而不进入 2a 期，并且卡非佐米和高剂量美法仑的组合将被认为毒性太大。
第 2 阶段 一旦发现卡非佐米和高剂量美法仑联合 AHSCT 的 MTD，将扩大 MTD 队列，以便 28 个人将在卡非佐米和高剂量美法仑的 MTD 下接受治疗。
筛选 - 在研究人员通过注册系统验证当前有空位（第 1 阶段）后，可能符合资格标准的受试者将被提供参与研究。 受试者将在任何协议相关程序之前签署知情同意书。 表 3 概述了筛选程序，将 1) 确保受试者符合所有资格标准，2) 获得疾病评估以允许进行疗效测量，3) 评估基线毒性，以及 4) 为药效学和相关研究提供初始生物样本。
治疗 - 受试者将在第 -3 天和 -2 天接受适当剂量的卡非佐米（根据第 1 阶段的指定队列和第 2 阶段确定的 MTD）。 Carfilzomib 将在 30 分钟内输注。 在第-2 天，在卡非佐米输注结束后 60 至 120 分钟，受试者将接受 200 mg/m2 静脉注射美法仑作为静脉推注或快速输注。 化疗引起的恶心和呕吐的预防将遵循机构指南。
自体细胞的输注- 自体造血干细胞的输注将在第 0 天进行，并遵循机构 SOP。
跟进阶段——在 HSCT 后的第 1 天，患者将根据机构护理标准皮下注射 pegfilgrastim 6 mg，以加快移植速度。 后续阶段将持续 100 天，包括标准的移植后支持性护理和不良事件 (AE) 监测。 对于研究的第一阶段组成部分，将在移植后的前 30 天内（DLT 期）捕获剂量限制性毒性。 没有进展的患者可以继续用卡非佐米维持治疗。
患者将以两个为一组随机分配至维持治疗组 1 = AB（两个周期的 A 后跟两个周期的 B），或维持治疗组 2= BA（两个周期的 B 后跟两个周期的 A）。 维持方案 A 将包括在第 1、8、15 天输注卡非佐米 36 mg/m2 超过 30 分钟。 维持方案 B 将包括在第 1、2、15 和 16 天在 30 分钟内输注卡非佐米 36 mg/m2。 每个周期将持续 4 周。 前四个维持治疗周期将由研究注册时随机分配至维持治疗决定。 对于两个维持治疗组，在第 4 个周期完成后，将向患者进行患者偏好调查问卷。 其余 8 个周期（第 5-12 个周期）将根据患者偏好问卷上记录的患者偏好的方案安排进行。
疾病评估-疾病评估将在第 100 天（+/- 7 天）进行，包括血清蛋白电泳、血清和尿液免疫固定、24 小时尿蛋白电泳、血清游离轻链、骨髓穿刺和活检、全血细胞计数和代谢面板。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段2
- 阶段1
联系人和位置
学习地点
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Alabama
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Birmingham、Alabama、美国、35294
- UAB
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New York
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New York、New York、美国、10065
- Memorial Sloan Kettering Cancer Center
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South Carolina
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Charleston、South Carolina、美国、29425
- Medical University of South Carolina Hollings Cancer Center
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Wisconsin
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Milwaukee、Wisconsin、美国、53226
- Medical College of Wisconsin
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
- 年龄≥18岁且≤70岁
- 预期寿命≥12个月
- 东部合作肿瘤组 (ECOG) 表现状态 0-2
- 症状性多发性骨髓瘤的诊断，初始治疗后复发。
- 对最近的治疗方案至少有最小反应（定义为血清或尿液中 M 蛋白减少 25%）。
由以下至少一项定义的最近治疗方案之前的可评估疾病：
蛋白电泳检测血清单克隆 (M) 蛋白≥0.5 g/dl
- 24 小时电泳尿液中有 200 mg M 蛋白
- 血清免疫球蛋白游离轻链≥10 mg/dL 且血清免疫球蛋白 kappa 与 lambda 游离轻链比值异常
- 单克隆骨髓浆细胞增多症≥30%
- 肝功能良好，开始治疗前 14 天内血清 ALT ≤ 正常值上限的 3.5 倍和血清直接胆红素 ≤ 2 mg/dL (34 µmol/L)
- 登记前 14 天内血红蛋白≥ 8 g/dL (80 g/L)（受试者可能正在按照机构指南接受红细胞 [RBC] 输血）
- 注册前 14 天内肌酐清除率 (CrCl) ≥ 40 mL/分钟，使用标准公式（例如，Cockcroft 和 Gault）测量或计算。
- 预先储存至少 2 x 106 个 CD34+ 细胞/kg 可用于自体移植。 在研究的第 1 阶段部分，至少需要相同数量的细胞作为“备份”，以防万一发生非移植事件。
- 受试者可能已经接受过用于治疗 MM 的 AHSCT，只要它是在研究注册后 12 个月以上进行的。
- 受试者必须符合自体移植的机构一般资格标准。
- 根据联邦、地方和机构指南的书面知情同意书。
- 育龄女性 (FCBP) 必须同意正在进行的妊娠测试并采取避孕措施。
- 男性受试者必须同意采取避孕措施。
排除标准：
- 怀孕或哺乳期的女性。
- 治疗开始前 30 天内进行过大手术。
- 注册前 14 天内需要治疗（全身性抗生素、抗病毒药或抗真菌药）的急性活动性感染。
- 已知人类免疫缺陷病毒感染。
- 活动性乙型或丙型肝炎感染。
- 注册前 4 个月内出现不稳定型心绞痛或心肌梗死、NYHA III 级或 IV 级心力衰竭、未控制的心绞痛、严重冠状动脉疾病史、严重未控制的室性心律失常、病态窦房结综合征或急性缺血或 3 级传导系统的心电图证据异常，除非对象有心脏起搏器。
- 注册前 14 天内未控制的高血压或未控制的糖尿病。
- 过去 3 年内的非血液恶性肿瘤，a) 充分治疗的基底细胞癌、鳞状细胞皮肤癌或甲状腺癌除外； b) 宫颈或乳房原位癌； c) 前列腺特异性抗原水平稳定的 Gleason 6 级或以下前列腺癌； d) 被认为可以通过手术切除治愈或在研究期间不太可能影响生存的癌症，例如膀胱的局部移行细胞癌或肾上腺或胰腺的良性肿瘤。
- 注册前 14 天内出现明显的神经病变（3-4 级，或伴有疼痛的 2 级）。
- 已知对 Captisol®（一种用于溶解卡非佐米的环糊精衍生物）过敏史。
- 注册前 14 天内有胸腔积液需要胸腔穿刺术或腹水需要穿刺术的受试者。
- 研究者认为可能干扰方案依从性或受试者给予知情同意的能力的任何其他具有临床意义的医学疾病或病症。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
|---|---|
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实验性的：卡非佐米+大剂量美法仑
单臂。
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受试者将在第 -3 天和 -2 天接受适当剂量的卡非佐米（根据第 1 阶段的指定队列和第 2 阶段确定的 MTD）。
Carfilzomib 将在 30 分钟内输注。
化疗引起的恶心和呕吐的预防将遵循机构指南和 SOP。
受试者将在第 -2 天接受 200 mg/m2 的静脉注射美法仑。
根据机构标准操作程序 (SOP) 作为静脉推注或快速输注给药。
化疗引起的恶心和呕吐的预防将遵循机构指南和 SOP。
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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Carfilzomib 加美法仑的最大耐受剂量 (MTD) 作为复发多发性骨髓瘤 (MM) 患者自体造血细胞移植的条件 [I 期研究部分]
大体时间：长达 4 1/2 个月
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符合资格标准的复发性多发性骨髓瘤患者自体造血细胞移植前可安全联合高剂量美法仑作为预处理方案的最大耐受剂量卡非佐米。
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长达 4 1/2 个月
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非常好的部分响应 (VGPR) 率。
大体时间：长达 17 个月
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VGPR 定义为以下任何一项： 血清 M 蛋白减少 ≥ 90%； 24 小时尿 M 蛋白减少 ≥ 90% 或减少至每 24 小时 < 100 mg；受累和未受累 FLC 水平之间的差异降低 ≥ 50%，或受累 FLC 水平降低 50%，比率降低 50%；骨髓浆细胞减少 ≥ 50%；软组织浆细胞瘤体积缩小 ≥ 50%。 |
长达 17 个月
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完全缓解 (CR) 率。
大体时间：长达 17 个月
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CR定义如下：血清和尿液免疫固定阴性。
如果仅可测量的非骨髓参数是游离轻链，则游离轻链比率归一化。
< 5% 的骨髓浆细胞。
并且，任何软组织浆细胞瘤都消失了。
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长达 17 个月
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中性粒细胞和血小板植入的中位时间。
大体时间：长达 1 个月。
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中性粒细胞植入定义为连续三天的第一天中性粒细胞绝对计数 >500/mm3。
血小板植入定义为连续 3 天血小板 > 20,000/mm3 之前 7 天没有输注血小板的第一天。
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长达 1 个月。
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移植部分期间 3 级和 4 级非血液学不良事件的频率（135 天）
大体时间：长达 4 1/2 个月
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使用不良事件通用术语标准 (CTCAE) 4.0 版对 AE 进行分级。
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长达 4 1/2 个月
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合作者和调查者
合作者
调查人员
- 首席研究员：Luciano Costa, MD、University of Alabama at Birmingham
出版物和有用的链接
研究记录日期
研究主要日期
学习开始
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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