Carfilzomib + dosis altas de melfalán como régimen preparatorio para el trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas

Este es un ensayo de fase 1/2a. Dado que este es un ensayo de régimen de acondicionamiento de AHSCT, solo se administrará un ciclo de terapia para cada sujeto.

FASE 1 El componente de la fase 1 tiene un diseño típico de 3+3.

• Inicialmente, se inscribirán hasta tres sujetos en cada cohorte a partir de la cohorte 0 en la tabla a continuación.
• Si no se observa toxicidad limitante de la dosis (DLT) entre los 3 sujetos iniciales, se acumularán 3 pacientes adicionales en la cohorte posterior.
• Si 1/3 de los sujetos experimenta DLT, se acumularán 3 sujetos adicionales en la cohorte. Si no se produce DLT adicional, la acumulación continuará en la cohorte subsiguiente.
• Si 2 o más sujetos experimentan DLT en una cohorte determinada, la dosis se considerará más alta que la dosis máxima tolerada (MTD) y la dosis inmediatamente más baja se considerará la MTD.
• Si la acumulación se completa en la cohorte 4 con 0/3 o 1/6 DLT, el MTD se considerará "no alcanzado" y la cohorte 4 se ampliará en la fase 2 del ensayo.
• Si 2 sujetos experimentan DLT en la cohorte 0, los pacientes se acumularán en la cohorte -1, un sujeto a la vez, y el sujeto subsiguiente solo se acumulará una vez que el sujeto actual haya completado el período DLT (trasplante día 30). Las dosis en la cohorte -1 se considerarán MTD si 0/3 o 1/6 de los sujetos experimentan DLT.
• Si ≥ 2 sujetos experimentan DLT en la cohorte -1, el estudio se interrumpirá sin pasar a la fase 2a y la combinación de carfilzomib y dosis altas de melfalán se considerará demasiado tóxica.

FASE 2 Una vez que se encuentre la MTD para la combinación de carfilzomib y dosis altas de melfalán con AHSCT, habrá una expansión de la cohorte de MTD para que 28 personas sean tratadas con la MTD de carfilzomib y altas dosis de melfalán.

Selección: a los sujetos que probablemente cumplan con los criterios de elegibilidad se les ofrecerá participar en el estudio después de que el investigador verifique con el sistema de registro que hay un espacio disponible actualmente (fase 1). Los sujetos firmarán un consentimiento informado antes de cualquier procedimiento asociado al protocolo. Los procedimientos de detección se describen en la Tabla 3 y 1) garantizarán que el sujeto cumpla con todos los criterios de elegibilidad, 2) obtendrán una evaluación de la enfermedad para permitir mediciones de eficacia, 3) evaluarán la toxicidad inicial y 4) proporcionarán muestras biológicas iniciales para estudios farmacodinámicos y correlativos.

Tratamiento: los sujetos recibirán la dosis adecuada de carfilzomib (según la cohorte asignada en la fase 1 y en la MTD determinada en la fase 2) los días -3 y -2. Carfilzomib se infundirá durante 30 minutos. El día -2, entre 60 y 120 minutos del final de la infusión de carfilzomib, los sujetos recibirán 200 mg/m2 de melfalán intravenoso en forma de infusión rápida o de bolo intravenoso. La profilaxis de las náuseas y los vómitos inducidos por la quimioterapia seguirá las pautas institucionales.

Infusión de células autólogas: la infusión de células madre hematopoyéticas autólogas se realizará el día 0 y seguirá el SOP institucional.

Fase de seguimiento: el día 1 después del HSCT, los pacientes recibirán pegfilgrastim 6 mg por vía subcutánea según el estándar de atención institucional con el objetivo de lograr un injerto más rápido. La fase de seguimiento tendrá una duración de 100 días y consistirá en atención de apoyo postrasplante estándar y monitoreo de eventos adversos (AA). Para el componente de la fase 1 del estudio, las toxicidades limitantes de la dosis se capturarán durante los primeros 30 días posteriores al trasplante (período DLT). Los pacientes sin progresión pueden continuar con la terapia de mantenimiento con carfilzomib.

Los pacientes serán aleatorizados en bloques de dos a la terapia de mantenimiento Brazo 1 = AB (dos ciclos de A seguidos de dos ciclos de B), o terapia de mantenimiento Brazo 2 = BA (dos ciclos de B seguidos de dos ciclos de A). El régimen de mantenimiento A consistirá en carfilzomib 36 mg/m2 infundidos durante 30 minutos los días 1, 8 y 15. El régimen de mantenimiento B consistirá en carfilzomib 36 mg/m2 infundidos durante 30 minutos los días 1, 2, 15 y 16. Cada ciclo tendrá una duración de 4 semanas. Los primeros cuatro ciclos de terapia de mantenimiento estarán dictados por una asignación aleatoria en el momento del registro del estudio a la terapia de mantenimiento. Para ambos brazos de terapia de mantenimiento, se administrará un cuestionario de preferencia del paciente al finalizar el cuarto ciclo. Los 8 ciclos restantes (ciclos 5 a 12) se administrarán de acuerdo con el programa de régimen preferido por el paciente según se documenta en el cuestionario de preferencia del paciente.

Evaluación de la enfermedad: la evaluación de la enfermedad se realizará el día 100 (+/- 7 días) y consistirá en electroforesis de proteínas séricas, inmunofijación en suero y orina, electroforesis de proteínas en orina de 24 h, cadenas ligeras libres en suero, aspiración y biopsia de médula ósea, hemograma completo y panel metabólico.