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Carfilzomib + hochdosiertes Melphalan als vorbereitendes Regime für die autologe hämatopoetische Stammzelltransplantation

9. Juli 2018 aktualisiert von: Luciano Jose Costa, MD, University of Alabama at Birmingham

Phase 1/2A-Studie Carfilzomib + hochdosiertes Melphalan als präparative Therapie für die autologe hämatopoetische Stammzelltransplantation bei multiplem Myelom

Diese Studie richtet sich an Patienten mit multiplem Myelom, das erneut aufgetreten ist oder einen Rückfall erlitten hat und deren Zustand auf ein Verfahren namens autologe hämatopoetische Stammzelltransplantation (AHSCT) hinweist. AHSCT ist ein Verfahren, bei dem vor einer Hochdosis-Chemotherapie Stammzellen aus Knochenmark oder Blut entnommen werden. Anschließend werden die entnommenen Stammzellen wieder in den Körper des Patienten eingesetzt, um eine neue Population von Blutzellen zu bilden.

Die vor der AHSCT verabreichte hochdosierte Chemotherapie wird „Konditionierungstherapie“ genannt. Die FDA hat die Verwendung des Medikaments Melphalan als Konditionierungstherapie zugelassen. In dieser Forschungsstudie wird untersucht, ob die Zugabe des Studienmedikaments Carfilzomib die Ergebnisse der Teilnehmer verbessern wird. Carfilzomib gilt als Prüfpräparat und ist von der FDA nicht für die Behandlung des rezidivierten multiplen Myeloms zugelassen.

Diese Studie ist in zwei Phasen unterteilt.

Phase I: Dosissteigerungsphase:

Der Hauptzweck von Teil I dieser Studie besteht darin, die Sicherheit des Studienmedikaments Carfilzomib zu untersuchen und die sicherste Menge des Studienmedikaments zu bestimmen, die Probanden mit multiplem Myelom verabreicht werden kann. Die Probanden dieser Studie erhalten unterschiedliche Dosierungen des Studienmedikaments. Wenn Sie zu den ersten drei Probanden gehören, die das Studienmedikament erhalten, erhalten Sie die sogenannte „Anfangsdosis“ für die Studie. Dabei handelt es sich um die niedrigste Dosis, die aufgrund früherer Untersuchungen voraussichtlich toleriert wird. Nachdem die erste Gruppe von Teilnehmern das Studienmedikament erhalten hat, wird der Studienarzt ihren Gesundheitszustand überprüfen, um festzustellen, wie sie die Behandlung vertragen. Dadurch wird entschieden, ob die Dosierung des Studienmedikaments für die nächste Gruppe von Probanden, die an der Studie teilnehmen, erhöht oder verringert wird. Es wird erwartet, dass sich 12 bis 18 Teilnehmer für den Phase-I-Teil dieser Studie anmelden.

Phase II: Sicherheitsbestätigungsphase:

Sobald der Studienarzt die höchstmögliche Dosis des Studienmedikaments ermittelt hat, die die Probanden vertragen können, können bis zu 28 weitere Probanden mit dieser Dosisstufe aufgenommen werden. Der Hauptzweck des Phase-II-Teils der Studie besteht darin, zu untersuchen, wie wirksam die Kombination von Carfilzomib und Melphalan bei der Behandlung des multiplen Myeloms ist, wenn sie vor Ihrer Stammzelltransplantation verabreicht wird. Diese Erweiterungsphase umfasst auch die Evaluierung von zwei Einzelwirkstoff-Carfilzomib-Erhaltungstherapien für Patienten ohne Krankheitsprogression am Tag 100.

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Dies ist eine Phase-1/2a-Studie. Da es sich um einen AHSCT-Konditionierungsversuch handelt, wird für jeden Probanden nur ein Therapiezyklus durchgeführt.

PHASE 1 Die Komponente der Phase 1 hat ein typisches 3+3-Design.

  • Zunächst werden bis zu drei Probanden in jede Kohorte eingeschrieben, beginnend mit Kohorte 0 in der folgenden Tabelle.
  • Wenn bei den 3 ersten Probanden keine dosislimitierende Toxizität (DLT) festgestellt wird, werden 3 zusätzliche Patienten in die nachfolgende Kohorte aufgenommen.
  • Wenn 1/3 der Probanden an DLT leiden, werden 3 zusätzliche Probanden in der Kohorte gesammelt. Wenn kein zusätzlicher DLT auftritt, wird die Rückstellung in der nachfolgenden Kohorte fortgesetzt.
  • Wenn in einer bestimmten Kohorte zwei oder mehr Probanden an DLT leiden, wird die Dosis als höher als die maximal tolerierte Dosis (MTD) und die unmittelbar niedrigere Dosis als MTD angesehen.
  • Wenn die Ansammlung in Kohorte 4 mit 0/3 oder 1/6 DLT abgeschlossen ist, gilt die MTD als „nicht erreicht“ und Kohorte 4 wird in Phase 2 der Studie erweitert.
  • Wenn in Kohorte 0 bei 2 Probanden DLTs auftreten, werden die Patienten einzeln in Kohorte -1 erfasst, wobei der nachfolgende Proband erst dann akkumuliert wird, wenn der aktuelle Proband den DLT-Zeitraum abgeschlossen hat (Transplantationstag 30). Die Dosen in Kohorte -1 gelten als MTD, wenn bei 0/3 oder 1/6 der Probanden eine DLT auftritt.
  • Wenn ≥ 2 Probanden in Kohorte -1 an DLT leiden, wird die Studie unterbrochen, ohne mit Phase 2a fortzufahren, und die Kombination von Carfilzomib und hochdosiertem Melphalan wird als zu toxisch angesehen.

PHASE 2 Sobald die MTD für die Kombination von Carfilzomib und hochdosiertem Melphalan mit AHSCT ermittelt ist, wird die MTD-Kohorte erweitert, sodass 28 Personen mit der MTD von Carfilzomib und hochdosiertem Melphalan behandelt werden.

Screening – Probanden, die voraussichtlich die Zulassungskriterien erfüllen, wird die Teilnahme an der Studie angeboten, nachdem der Prüfer im Registrierungssystem überprüft hat, ob derzeit ein Platz verfügbar ist (Phase 1). Die Probanden unterzeichnen vor jedem protokollbezogenen Verfahren eine Einverständniserklärung. Die Screening-Verfahren sind in Tabelle 3 aufgeführt und dienen dazu, 1) sicherzustellen, dass der Proband alle Zulassungskriterien erfüllt, 2) eine Krankheitsbeurteilung zu erhalten, um Wirksamkeitsmessungen zu ermöglichen, 3) die Ausgangstoxizität zu bewerten und 4) erste biologische Proben für pharmakodynamische und korrelative Studien bereitzustellen.

Behandlung – Die Probanden erhalten an den Tagen -3 und -2 die entsprechende Dosis Carfilzomib (gemäß der zugewiesenen Kohorte in Phase 1 und zum festgelegten MTD in Phase 2). Carfilzomib wird über 30 Minuten infundiert. Am Tag -2, also 60 bis 120 Minuten nach Ende der Carfilzomib-Infusion, erhalten die Probanden 200 mg/m2 intravenöses Melphalan als intravenösen Stoß oder als schnelle Infusion. Die Prophylaxe von durch Chemotherapie verursachter Übelkeit und Erbrechen richtet sich nach den institutionellen Richtlinien.

Infusion autologer Zellen – Die Infusion autologer hämatopoetischer Stammzellen erfolgt am Tag 0 und folgt der institutionellen SOP.

Follow-up-Phase – Am ersten Tag nach der HSCT erhalten Patienten 6 mg Pegfilgrastim subkutan gemäß dem institutionellen Pflegestandard mit dem Ziel einer schnelleren Transplantation. Die Nachbeobachtungsphase dauert 100 Tage und besteht aus einer standardmäßigen unterstützenden Pflege nach der Transplantation und der Überwachung unerwünschter Ereignisse (UEs). Für die Phase-1-Komponente der Studie werden dosislimitierende Toxizitäten während der ersten 30 Tage nach der Transplantation (DLT-Zeitraum) erfasst. Patienten ohne Progression können mit der Carfilzomib-Erhaltungstherapie fortfahren.

Die Patienten werden entweder in Zweierblöcken randomisiert entweder der Erhaltungstherapie Arm 1 = AB (zwei Zyklen A, gefolgt von zwei Zyklen B) oder der Erhaltungstherapie Arm 2 = BA (zwei Zyklen B, gefolgt von zwei Zyklen A) zugeteilt. Erhaltungstherapie A besteht aus einer Infusion von 36 mg/m2 Carfilzomib über 30 Minuten an den Tagen 1,8,15. Erhaltungstherapie B besteht aus einer Infusion von 36 mg/m2 Carfilzomib über 30 Minuten an den Tagen 1, 2, 15 und 16. Jeder Zyklus dauert 4 Wochen. Die ersten vier Erhaltungstherapiezyklen werden durch eine randomisierte Zuordnung zum Zeitpunkt der Studienregistrierung zur Erhaltungstherapie bestimmt. Für beide Erhaltungstherapiearme wird dem Patienten nach Abschluss des 4. Zyklus ein Fragebogen zur Patientenpräferenz ausgehändigt. Die verbleibenden 8 Zyklen (Zyklen 5–12) werden gemäß dem vom Patienten bevorzugten Behandlungsplan verabreicht, der im Fragebogen zur Patientenpräferenz dokumentiert ist.

Krankheitsbeurteilung – Die Krankheitsbeurteilung erfolgt am Tag 100 (+/- 7 Tage) und besteht aus Serumproteinelektrophorese, Serum- und Urinimmunfixierung, 24-Stunden-Urinproteinelektrophorese, serumfreien Leichtketten, Knochenmarksaspiration und -biopsie, vollständigem Blutbild und Stoffwechselpanel.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

45

Phase

  • Phase 2
  • Phase 1

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Vereinigte Staaten
    • Alabama
      • Birmingham, Alabama, Vereinigte Staaten, 35294
        • UAB
    • New York
      • New York, New York, Vereinigte Staaten, 10065
        • Memorial Sloan Kettering Cancer Center
    • South Carolina
      • Charleston, South Carolina, Vereinigte Staaten, 29425
        • Medical University of South Carolina Hollings Cancer Center
    • Wisconsin
      • Milwaukee, Wisconsin, Vereinigte Staaten, 53226
        • Medical College of Wisconsin

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre bis 70 Jahre (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  1. Alter ≥ 18 Jahre und ≤ 70 Jahre
  2. Lebenserwartung ≥ 12 Monate
  3. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
  4. Diagnose eines symptomatischen multiplen Myeloms, das nach der Ersttherapie einen Rückfall erlitt.
  5. Zumindest minimales Ansprechen (definiert als 25 %ige Abnahme des M-Proteins im Serum oder Urin) auf das letzte Behandlungsschema.

  6. Auswertbare Erkrankung vor dem letzten Behandlungsplan, definiert durch mindestens eine der folgenden Bedingungen:

    • Monoklonales (M) Serumprotein ≥0,5 g/dl durch Proteinelektrophorese

      • 200 mg M-Protein im Urin bei 24-Stunden-Elektrophorese
    • Serum-Immunglobulin-freie Leichtkette ≥ 10 mg/dL UND abnormales Serum-Immunglobulin-Kappa-zu-Lambda-Freie-Leichtketten-Verhältnis
    • Monoklonale Knochenmarksplasmozytose ≥30 %
  7. Angemessene Leberfunktion mit Serum-ALT ≤ 3,5-facher Obergrenze des Normalwerts und Serum-Direktbilirubin ≤ 2 mg/dl (34 µmol/l) innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Therapie
  8. Hämoglobin ≥ 8 g/dl (80 g/l) innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung (die Probanden erhalten möglicherweise Transfusionen roter Blutkörperchen (RBC) gemäß den institutionellen Richtlinien)
  9. Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥ 40 ml/Minute innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung, entweder gemessen oder berechnet unter Verwendung einer Standardformel (z. B. Cockcroft und Gault).
  10. Vorherige Lagerung von mindestens 2 x 106 CD34+-Zellen/kg für die autologe Transplantation. Während der Phase-1-Komponente der Studie ist mindestens die gleiche Menge an Zellen als „Backup“ für den unwahrscheinlichen Fall einer Nichttransplantation erforderlich.
  11. Die Probanden hatten möglicherweise zuvor eine AHSCT zur Behandlung von MM, sofern diese mehr als 12 Monate nach der Studienregistrierung durchgeführt wurde.
  12. Die Probanden müssen die allgemeinen institutionellen Zulassungskriterien für eine autologe Transplantation erfüllen.
  13. Schriftliche Einverständniserklärung gemäß den bundesstaatlichen, lokalen und institutionellen Richtlinien.
  14. Frauen im gebärfähigen Alter (FCBP) müssen laufenden Schwangerschaftstests zustimmen und Verhütungsmittel praktizieren.
  15. Männliche Probanden müssen einer Empfängnisverhütung zustimmen.

Ausschlusskriterien:

  1. Schwangere oder stillende Weibchen.
  2. Größere Operation innerhalb von 30 Tagen vor Behandlungsbeginn.
  3. Akute aktive Infektion, die eine Behandlung erfordert (systemische Antibiotika, Virostatika oder Antimykotika) innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung.
  4. Bekannte Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus.
  5. Aktive Hepatitis-B- oder C-Infektion.
  6. Instabile Angina pectoris oder Myokardinfarkt innerhalb von 4 Monaten vor der Registrierung, Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse III oder IV, unkontrollierte Angina pectoris, schwere koronare Herzkrankheit in der Vorgeschichte, schwere unkontrollierte ventrikuläre Arrhythmien, Sick-Sinus-Syndrom oder elektrokardiographische Anzeichen einer akuten Ischämie oder eines Reizleitungssystems Grad 3 Anomalien, es sei denn, der Proband hat einen Herzschrittmacher.
  7. Unkontrollierter Bluthochdruck oder unkontrollierter Diabetes innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung.
  8. Nichthämatologische Malignität innerhalb der letzten 3 Jahre mit Ausnahme von a) ausreichend behandeltem Basalzellkarzinom, Plattenepithelkarzinom der Haut oder Schilddrüsenkrebs; b) Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses oder der Brust; c) Prostatakrebs vom Gleason-Grad 6 oder niedriger mit stabilen prostataspezifischen Antigenspiegeln; oder d) Krebs, von dem angenommen wird, dass er durch chirurgische Resektion geheilt werden kann oder der das Überleben während der Dauer der Studie wahrscheinlich nicht beeinträchtigt, wie z. B. lokalisiertes Übergangszellkarzinom der Blase oder gutartige Tumoren der Nebenniere oder der Bauchspeicheldrüse.
  9. Signifikante Neuropathie (Grad 3–4 oder Grad 2 mit Schmerzen) innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung.
  10. Bekannte Allergie gegen Captisol® (ein Cyclodextrin-Derivat, das zur Solubilisierung von Carfilzomib verwendet wird).
  11. Patienten mit Pleuraergüssen, die eine Thorakozentese erfordern, oder Aszites, die eine Parazentese erfordern, innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung.
  12. Jede andere klinisch bedeutsame medizinische Krankheit oder jeder andere Zustand, der nach Ansicht des Prüfarztes die Einhaltung des Protokolls oder die Fähigkeit eines Probanden zur Einwilligung nach Aufklärung beeinträchtigen kann.

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: N / A
  • Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Carfilzomib + hochdosiertes Melphalan
Einarmig.
Arzneimittel: Carfilzomib
Die Probanden erhalten an den Tagen -3 und -2 die entsprechende Dosis Carfilzomib (gemäß der zugewiesenen Kohorte in Phase 1 und zum festgelegten MTD in Phase 2). Carfilzomib wird über 30 Minuten infundiert. Die Prophylaxe von durch Chemotherapie verursachter Übelkeit und Erbrechen richtet sich nach den institutionellen Richtlinien und SOPs.
Arzneimittel: Melphalan
Die Probanden erhalten am Tag -2 200 mg/m2 intravenöses Melphalan. Wird gemäß der institutionellen Standardarbeitsanweisung (SOP) als intravenöser Stoß oder als schnelle Infusion verabreicht. Die Prophylaxe von durch Chemotherapie verursachter Übelkeit und Erbrechen richtet sich nach den institutionellen Richtlinien und SOPs.

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Maximal tolerierte Dosis (MTD) von Carfilzomib plus Melphalan als Konditionierung für die autologe hämatopoetische Zelltransplantation bei Patienten mit rezidiviertem multiplem Myelom (MM) [Phase-I-Teil der Studie]
Zeitfenster: Bis zu 4 1/2 Monate
Die maximal verträgliche Dosis von Carfilzomib, die sicher mit hochdosiertem Melphalan als Konditionierungsschema vor einer autologen hämatopoetischen Zelltransplantation bei Patienten mit rezidiviertem multiplem Myelom kombiniert werden kann, die die Zulassungskriterien erfüllen.
Bis zu 4 1/2 Monate
Sehr gute Partial Response (VGPR)-Rate.
Zeitfenster: Bis zu 17 Monate

VGPR ist definiert als einer der folgenden Punkte:

≥ 90 % Reduktion des Serum-M-Proteins; ≥ 90 % Reduktion des 24-Stunden-M-Proteins im Urin oder Rückgang auf < 100 mg pro 24 Stunden; ≥ 50 %ige Abnahme der Differenz zwischen beteiligten und unbeteiligten FLC-Werten oder eine 50 %ige Abnahme der beteiligten FLC-Werte bei gleichzeitiger 50 %-Abnahme des Verhältnisses; ≥ 50 % Reduktion der Knochenmarksplasmazellen; ≥ 50 % Verringerung der Größe von Weichteilplasmozytomen.
Bis zu 17 Monate
Komplette Antwortrate (CR).
Zeitfenster: Bis zu 17 Monate
CR ist wie folgt definiert: Negative Immunfixierung von Serum und Urin. Wenn nur der messbare Nicht-Knochenmark-Parameter die freie Leichtkette wäre, normalisiert sich das Verhältnis der freien Leichtketten. < 5 % Plasmazellen im Knochenmark. Und das Verschwinden aller Weichteilplasmozytome.
Bis zu 17 Monate
Mittlere Zeit für die Transplantation von Neutrophilen und Blutplättchen.
Zeitfenster: Bis zu 1 Monat.
Die Neutrophilentransplantation ist definiert als der erste von drei aufeinanderfolgenden Tagen mit einer absoluten Neutrophilenzahl von >500/mm3. Eine Thrombozytentransplantation ist definiert als der erste von drei aufeinanderfolgenden Tagen mit einer Thrombozytenzahl von > 20.000/mm3 ohne Thrombozytentransfusion in den letzten 7 Tagen.
Bis zu 1 Monat.
Häufigkeit nicht-hämatologischer unerwünschter Ereignisse der Grade 3 und 4 während der Transplantationskomponente (135 Tage)
Zeitfenster: Bis zu 4 1/2 Monate
Die Einstufung von UEs erfolgt anhand der Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 4.0.
Bis zu 4 1/2 Monate

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

University of Alabama at Birmingham

Mitarbeiter

Amgen

Ermittler

  • Hauptermittler: Luciano Costa, MD, University of Alabama at Birmingham

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn

1. Mai 2012

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

1. November 2017

Studienabschluss (Tatsächlich)

1. November 2017

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

17. Juli 2012

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

20. September 2012

Zuerst gepostet (Schätzen)

21. September 2012

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

7. August 2018

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

9. Juli 2018

Zuletzt verifiziert

1. Juli 2018

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • CTO 101669
  • Onyx IST-CAR-536 (Andere Kennung: Onyx Pharmaceuticals)

Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)

Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?

NEIN

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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