Karfiltsomibi + suuriannoksinen melfalaani valmistelevana hoitona autologiseen hematopoieettiseen kantasolusiirtoon

Tämä on vaiheen 1/2a kokeilu. Koska tämä on AHSCT-hoito-ohjelmakoe, kullekin kohteelle annetaan vain yksi hoitojakso.

VAIHE 1 Vaiheen 1 komponentin malli on tyypillinen 3+3.

• Aluksi kuhunkin kohorttiin rekisteröidään enintään kolme kohorttia alkaen kohortista 0 alla olevassa taulukossa.
• Jos annosta rajoittavaa toksisuutta (DLT) ei havaita kolmen ensimmäisen kohteen joukossa, seuraavaan kohorttiin kertyy 3 lisäpotilasta.
• Jos 1/3 koehenkilöistä kokee DLT:n, kohorttiin kertyy 3 lisäkohdetta. Jos ylimääräistä DLT:tä ei tapahdu, kertyminen jatkuu seuraavassa kohortissa.
• Jos 2 tai useampi koehenkilö kokee DLT:n tietyssä kohortissa, annoksen katsotaan olevan suurempi kuin suurin siedetty annos (MTD) ja välittömästi pienempi annos katsotaan MTD:ksi.
• Jos kertyminen suoritetaan kohortissa 4 0/3 tai 1/6 DLT:llä, MTD:tä pidetään "ei saavutettu" ja kohorttia 4 laajennetaan kokeilun 2. vaiheessa.
• Jos kahdella koehenkilöllä esiintyy DLT:itä kohortissa 0, potilaat kertyvät kohorttiin -1, yksi koehenkilö kerrallaan, ja seuraava koehenkilö kertyy vasta, kun nykyinen koehenkilö on suorittanut DLT-jakson (siirtopäivä 30). Kohortin -1 annoksia pidetään MTD:nä, jos 0/3 tai 1/6 koehenkilöistä kokee DLT:n.
• Jos ≥ 2 koehenkilöä kokee DLT:tä kohortissa -1, tutkimus keskeytetään jatkamatta vaiheeseen 2a ja karfiltsomibin ja suuren annoksen melfalaanin yhdistelmää pidetään liian myrkyllisenä.

VAIHE 2 Kun MTD karfiltsomibin ja suuren annoksen melfalaanin yhdistelmälle AHSCT:n kanssa on löydetty, MTD-kohorttia laajennetaan siten, että 28 henkilöä hoidetaan karfiltsomibin ja suuriannoksisen melfalaanin MTD:ssä.

Seulonta – Tutkittaville, jotka todennäköisesti täyttävät kelpoisuusvaatimukset, tarjotaan osallistumista tutkimukseen sen jälkeen, kun tutkija on varmistanut rekisteröintijärjestelmän avulla, että tällä hetkellä on vapaana oleva aika (vaihe 1). Koehenkilöt allekirjoittavat tietoisen suostumuksen ennen mitään protokollaan liittyvää toimenpidettä. Seulontamenettelyt on kuvattu taulukossa 3, ja ne 1) varmistavat, että tutkittava täyttää kaikki kelpoisuuskriteerit, 2) hankkivat sairauden arvioinnin tehokkuuden mittausten mahdollistamiseksi, 3) arvioivat lähtötason toksisuuden ja 4) tarjoavat alustavia biologisia näytteitä farmakodynaamisia ja korrelatiivisia tutkimuksia varten.

Hoito – Koehenkilöt saavat sopivan annoksen karfiltsomibia (määritetyn kohortin mukaisesti vaiheessa 1 ja määritetyn MTD:n mukaisesti vaiheessa 2) päivinä -3 ja -2. Karfilzomibi infusoidaan 30 minuutin ajan. Päivänä -2, 60–120 minuutin kuluttua karfiltsomibi-infuusion päättymisestä, koehenkilöt saavat 200 mg/m2 suonensisäistä melfalaania suonensisäisenä työntönä tai nopeana infuusiona. Kemoterapian aiheuttaman pahoinvoinnin ja oksentelun ehkäisyssä noudatetaan laitosten ohjeita.

Autologisten solujen infuusio – Autologisten hematopoieettisten kantasolujen infuusio tapahtuu päivänä 0 ja seuraa laitoksen SOP:tä.

Seurantavaihe – HSCT-potilaat saavat 6 mg pegfilgrastiimia ihonalaisesti 1. päivänä laitoksen hoitostandardien mukaisesti, jotta siirrännäinen nopeutuisi. Seurantavaihe kestää 100 päivää ja koostuu tavallisesta elinsiirron jälkeisestä tukihoidosta ja haittatapahtumien seurannasta. Tutkimuksen vaiheen 1 komponentin osalta annosta rajoittavat toksisuudet havaitaan ensimmäisten 30 päivän aikana transplantaation jälkeen (DLT-jakso). Potilaat, joilla ei ole etenemistä, voivat jatkaa karfiltsomibi-ylläpitohoitoa.

Potilaat joko satunnaistetaan kahden lohkoihin joko ylläpitohoitoon Käsivarsi 1 = AB (kaksi sykliä A ja kaksi sykliä B) tai ylläpitohoitoon Arm 2 = BA (kaksi sykliä B ja kaksi sykliä A). Ylläpito-ohjelma A koostuu karfiltsomibista 36 mg/m2 infuusiona 30 minuutin aikana päivinä 1, 8, 15. Ylläpito-ohjelma B koostuu karfiltsomibin annoksesta 36 mg/m2 infuusiona 30 minuutin aikana päivinä 1, 2, 15 ja 16. Jokaisen syklin kesto on 4 viikkoa. Ensimmäiset neljä ylläpitohoitosykliä määrätään satunnaistetulla ylläpitohoidolle tutkimukseen rekisteröintihetkellä. Molemmissa ylläpitohoitoryhmissä potilaalle annetaan kyselylomake 4. syklin päätyttyä. Loput 8 sykliä (syklit 5-12) annetaan potilaan valitseman hoito-ohjelman mukaisesti, joka on dokumentoitu potilaan mieltymyskyselyssä.

Sairauden arviointi – Sairauden arviointi suoritetaan päivänä 100 (+/- 7 päivää) ja se koostuu seerumin proteiinielektroforeesista, seerumin ja virtsan immunofiksaatiosta, 24 tunnin virtsan proteiinielektroforeesista, seerumittomista kevytketjuista, luuytimen aspiraatiosta ja biopsiasta, täydellisestä verenkuvasta ja metabolinen paneeli.