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自家造血幹細胞移植の準備レジメンとしてのカーフィルゾミブ + 高用量メルファラン

2018年7月9日 更新者：Luciano Jose Costa, MD、University of Alabama at Birmingham

第 1/2A 相試験 多発性骨髄腫における自家造血幹細胞移植の準備レジメンとしてのカルフィルゾミブ + 高用量メルファラン

この研究は再発または再発した多発性骨髄腫を患っており、その状態が自家造血幹細胞移植（AHSCT）と呼ばれる処置を示している患者を対象としています。 AHSCTは、大量化学療法の前に骨髄または血液から幹細胞を除去する手順です。 その後、除去された幹細胞は患者の体内に戻され、新しい血液細胞集団が形成されます。

AHSCTの前に行われる大量化学療法は「条件付け療法」と呼ばれます。 FDAはメルファランという薬剤を条件付け療法として使用することを承認しました。 この調査研究では、カーフィルゾミブと呼ばれる治験薬を追加することで参加者の転帰が改善されるかどうかを検討します。 カーフィルゾミブは治験薬とみなされており、再発性多発性骨髄腫の治療として FDA によって承認されていません。

この研究は 2 つのフェーズに分かれています。

フェーズ I: 用量漸増フェーズ:

この研究のパート I の主な目的は、治験薬であるカーフィルゾミブの安全性を検査し、多発性骨髄腫の被験者に投与できる治験薬の最も安全な量を決定することです。 この研究の被験者には、さまざまな用量レベルの治験薬が投与されます。 あなたが治験薬を投与される最初の3人の被験者のうちの1人である場合、その治験薬はいわゆる「開始用量」となります。これは、先行研究に基づいて耐容されると予想される最低用量です。 最初の参加者が治験薬を投与された後、治験医師は参加者の健康状態を検査し、治療にどの程度耐えられるかを確認します。 これにより、研究に参加する次の被験者セットの治験薬の投与量を増やすか減らすかを決定します。 この研究のフェーズ I 部分には 12 ～ 18 人の参加者が登録すると予想されます。

フェーズ II: 安全確認フェーズ:

治験担当医師が被験者が耐えられる治験薬の最高用量を発見したら、その用量レベルでさらに最大 28 人の被験者を登録することができます。 研究の第 II 相部分の主な目的は、幹細胞移植前にカーフィルゾミブとメルファランを併用した場合に、多発性骨髄腫の治療にどの程度効果があるかを調べることです。 この拡大段階には、100日目の時点で疾患の進行が見られない患者を対象とした2種類の単剤カーフィルゾミブ維持療法レジメンの評価も含まれる。

調査の概要

状態

完了

条件

介入・治療

詳細な説明

これはフェーズ 1/2a 試験です。 これは AHSCT コンディショニングレジメン試験であるため、各被験者に対して 1 サイクルの治療のみが実施されます。

フェーズ 1 フェーズ 1 コンポーネントは、典型的な 3+3 設計です。

  • 最初は、以下の表のコホート 0 から始まる各コホートに最大 3 人の被験者が登録されます。
  • 最初の被験者 3 名に用量制限毒性 (DLT) が認められなかった場合、次のコホートにはさらに 3 名の患者が追加されます。
  • 被験者の 1/3 が DLT を経験した場合、コホートには追加の被験者が 3 名発生します。 追加の DLT が発生しない場合、発生は後続のコホートで継続されます。
  • 特定のコホートで 2 人以上の被験者が DLT を経験した場合、その用量は最大耐用量 (MTD) よりも高いとみなされ、すぐに低い用量が MTD とみなされます。
  • DLT が 0/3 または 1/6 のコホート 4 で発生が完了した場合、MTD は「未達」とみなされ、コホート 4 は試験のフェーズ 2 で拡大されます。
  • コホート 0 で 2 人の被験者が DLT を経験した場合、患者はコホート -1 で一度に 1 人の被験者ずつ加算され、次の被験者は現在の被験者が DLT 期間を完了した場合 (移植 30 日目) にのみ加算されます。 コホート-1の用量は、0/3または1/6の被験者がDLTを経験した場合、MTDとみなされる。
  • コホート-1で2人以上の被験者がDLTを経験した場合、フェーズ2aに進むことなく研究は中断され、カーフィルゾミブと高用量のメルファランの併用は毒性が強すぎるとみなされます。

フェーズ 2 カーフィルゾミブと高用量メルファランと AHSCT の併用の MTD が判明したら、MTD コホートを拡大し、28 人がカーフィルゾミブと高用量メルファランの MTD で治療されることになります。

スクリーニング - 治験責任医師が登録システムで現在利用可能な枠があることを確認した後、適格基準を満たす可能性が高い被験者に研究への参加が提案されます（フェーズ 1）。 被験者は、プロトコルに関連する手順の前にインフォームドコンセントに署名します。 スクリーニング手順の概要を表 3 に示します。スクリーニング手順は、1) 被験者がすべての適格基準を満たしていることを確認し、2) 有効性測定を可能にする疾患評価を取得し、3) ベースライン毒性を評価し、4) 薬力学および相関研究のための最初の生物学的サンプルを提供します。

治療－対象は、－３日目および－２日目に（第１相では割り当てられたコホートに従って、第２相では決定されたＭＴＤで）適切な用量のカーフィルゾミブを受ける。 カーフィルゾミブは30分かけて点滴されます。 -2日目、カーフィルゾミブの注入終了から60〜120分で、被験者は静脈内プッシュまたは急速注入として200 mg/m2のメルファランの静脈内投与を受ける。 化学療法誘発性の悪心および嘔吐の予防は、施設のガイドラインに従うことになります。

自己細胞の注入 - 自己造血幹細胞の注入は、施設の SOP に従って 0 日目に行われます。

フォローアップ段階 - HSCT 後の 1 日目に、より迅速な生着を目的として、施設の標準治療に従って患者はペグフィルグラスチム 6 mg を皮下投与されます。 フォローアップ段階は 100 日間続き、標準的な移植後の支持療法と有害事象 (AE) のモニタリングで構成されます。 研究の第 1 相コンポーネントでは、移植後の最初の 30 日間 (DLT 期間) に用量制限毒性が捕捉されます。 進行のない患者は、カーフィルゾミブ維持療法を継続できます。

患者は、維持療法アーム 1= AB (A を 2 サイクル、続いて B を 2 サイクル)、または維持療法アーム 2= BA (B を 2 サイクル、その後に A を 2 サイクル) のいずれかに 2 つずつのブロックで無作為に割り当てられます。 維持療法 A は、1、8、15 日目に 30 分間かけて注入されるカーフィルゾミブ 36 mg/m2 で構成されます。 維持療法 B は、1、2、15、16 日目に 30 分間かけてカーフィルゾミブ 36 mg/m2 を注入することから構成されます。 各サイクルの期間は 4 週間です。 最初の 4 つの維持療法サイクルは、研究登録時の維持療法へのランダム化された割り当てによって決定されます。 両方の維持療法群について、第 4 サイクルの完了時に患者の好みのアンケートが患者に実施されます。 残りの 8 サイクル (サイクル 5 ～ 12) は、患者の好みのアンケートに記載されている、患者が好むレジメン スケジュールに従って投与されます。

疾患評価 - 疾患評価は 100 日目 (+/- 7 日) に行われ、血清タンパク質電気泳動、血清と尿の免疫固定、24 時間尿タンパク質電気泳動、血清遊離軽鎖、骨髄穿刺と生検、全血球計算、および代謝パネル。

研究の種類

介入

入学 (実際)

45

段階

  • フェーズ2
  • フェーズ 1

連絡先と場所

このセクションには、調査を実施する担当者の連絡先の詳細と、この調査が実施されている場所に関する情報が記載されています。

研究場所

  • アメリカ
    • Alabama
      • Birmingham、Alabama、アメリカ、35294
        • UAB
    • New York
      • New York、New York、アメリカ、10065
        • Memorial Sloan Kettering Cancer Center
    • South Carolina
      • Charleston、South Carolina、アメリカ、29425
        • Medical University of South Carolina Hollings Cancer Center
    • Wisconsin
      • Milwaukee、Wisconsin、アメリカ、53226
        • Medical College of Wisconsin

参加基準

研究者は、適格基準と呼ばれる特定の説明に適合する人を探します。これらの基準のいくつかの例は、人の一般的な健康状態または以前の治療です。

適格基準

就学可能な年齢

18年～70年 (大人、高齢者)

健康ボランティアの受け入れ

いいえ

受講資格のある性別

全て

説明

包含基準:

  1. 年齢 18 歳以上 70 歳以下
  2. 平均余命 ≥ 12 か月
  3. 東部協力腫瘍学グループ (ECOG) のパフォーマンス ステータス 0-2
  4. 症候性多発性骨髄腫と診断され、初期治療後に再発。
  5. 最新の治療計画に対する少なくとも最小限の反応（血清または尿中の M タンパク質の 25% 減少として定義）。

  6. 以下の少なくとも 1 つによって定義される、最新の治療計画の前に評価可能な疾患:

    • タンパク質電気泳動による血清モノクローナル (M) タンパク質 ≥0.5 g/dl

      • 24 時間の電気泳動で尿中に 200 mg の M タンパク質が検出される
    • 血清免疫グロブリン遊離軽鎖 ≥10 mg/dL および異常な血清免疫グロブリン カッパとラムダの遊離軽鎖比
    • モノクローナル骨髄形質細胞増加症 ≥30%
  7. -治療開始前14日以内の血清ALTが正常上限の3.5倍以下、血清直接ビリルビンが2mg/dL（34μmol/L）以下の適切な肝機能
  8. 登録前の14日以内にヘモグロビン≧8 g/dL (80 g/L) (対象は施設のガイドラインに従って赤血球[RBC]輸血を受けている場合があります)
  9. 登録前 14 日以内のクレアチニン クリアランス (CrCl) ≧ 40 mL/分 (測定または標準式 (例: Cockcroft および Gault) を使用して計算)。
  10. 自家移植に利用可能な少なくとも 2 x 106 CD34+ 細胞/kg の事前保存。 研究の第 1 相段階では、万が一生着しなかった場合の「バックアップ」として、少なくとも同量の細胞が必要です。
  11. 対象者は、研究登録から12か月を超えて実施された限り、MMの治療のために以前にAHSCTを受けていた可能性があります。
  12. 被験者は、自家移植に対する施設の一般適格基準を満たさなければなりません。
  13. 連邦、地方、および機関のガイドラインに従った書面によるインフォームドコンセント。
  14. 妊娠の可能性のある女性 (FCBP) は、継続的な妊娠検査と避妊の実施に同意する必要があります。
  15. 男性被験者は避妊を実施することに同意しなければなりません。

除外基準:

  1. 妊娠中または授乳中の女性。
  2. 治療開始前30日以内に大手術を受けた場合。
  3. 登録前14日以内に治療（抗生物質、抗ウイルス薬、または抗真菌薬の全身投与）を必要とする急性活動性感染症。
  4. 既知のヒト免疫不全ウイルス感染。
  5. 活動性B型肝炎またはC型肝炎感染。
  6. -登録前4か月以内の不安定狭心症または心筋梗塞、NYHAクラスIIIまたはIVの心不全、制御不能な狭心症、重度の冠動脈疾患の病歴、制御不能な重度の心室不整脈、洞不全症候群、または急性虚血またはグレード3伝導系の心電図的証拠被験者がペースメーカーを装着していない限り、異常。
  7. 登録前14日以内にコントロールされていない高血圧またはコントロールされていない糖尿病。
  8. 過去3年以内の非血液悪性腫瘍（a）適切に治療された基底細胞癌、皮膚扁平上皮癌、または甲状腺癌を除く。 b) 子宮頸部または乳房の上皮内癌。 c) 前立腺特異抗原レベルが安定しているグリーソングレード6以下の前立腺がん。または d) 膀胱の限局性移行上皮癌や副腎または膵臓の良性腫瘍など、外科的切除により治癒すると考えられる癌、または研究期間中の生存に影響を与える可能性が低いと考えられる癌。
  9. 登録前14日以内の重度の神経障害（グレード3～4、または痛みを伴うグレード2）。
  10. Captisol® (カーフィルゾミブの可溶化に使用されるシクロデキストリン誘導体) に対する既知のアレルギー歴。
  11. -登録前14日以内に胸腔穿刺を必要とする胸水または穿刺を必要とする腹水を患っている被験者。
  12. 治験責任医師の意見では、治験実施計画書の遵守またはインフォームドコンセントを与える被験者の能力を妨げる可能性がある、その他の臨床的に重大な医学的疾患または状態。

研究計画

このセクションでは、研究がどのように設計され、研究が何を測定しているかなど、研究計画の詳細を提供します。

研究はどのように設計されていますか？

デザインの詳細

  • 主な目的：処理
  • 割り当て：なし
  • 介入モデル：単一グループの割り当て
  • マスキング：なし（オープンラベル）

武器と介入

参加者グループ / アーム
介入・治療
実験的：カーフィルゾミブ + 高用量メルファラン
シングルアーム。
薬：カーフィルゾミブ
対象者は、-3日目と-2日目に適切な用量のカーフィルゾミブ(第1相では割り当てられたコホートに従って、第2相では決定されたMTDで)を受ける。 カーフィルゾミブは30分かけて点滴されます。 化学療法誘発性の吐き気と嘔吐の予防は、施設のガイドラインと SOP に従います。
薬：メルファラン
被験者は、-2日目に200 mg/m2のメルファランを静脈内投与される。 施設の標準操作手順 (SOP) に従って、静脈内プッシュまたは急速注入として投与されます。 化学療法誘発性の吐き気と嘔吐の予防は、施設のガイドラインと SOP に従います。

この研究は何を測定していますか？

主要な結果の測定

結果測定
メジャーの説明
時間枠
再発性多発性骨髄腫（MM）患者における自家造血細胞移植の条件付けとしてのカーフィルゾミブとメルファランの最大耐用量（MTD）[研究の第I相部分]
時間枠：最長4か月半
再発性多発性骨髄腫患者における自家造血細胞移植前の調整レジメンとして高用量メルファランと安全に併用できるカーフィルゾミブの最大耐用量は、適格基準を満たす。
最長4か月半
非常に良好な部分応答 (VGPR) 率。
時間枠：最長17ヶ月

VGPR は次のいずれかとして定義されます。

血清Mタンパク質の90%以上の減少; 24時間の尿中Mタンパク質が90%以上減少するか、24時間あたり100mg未満に減少する。関与するFLCレベルと関与しないFLCレベルの差が50％以上減少、または関与するFLCレベルが50％減少し、比率が50％減少する。骨髄形質細胞の 50% 以上の減少。軟組織形質細胞腫のサイズが 50% 以上減少。
最長17ヶ月
完全応答 (CR) 率。
時間枠：最長17ヶ月
CR は次のように定義されます: 血清および尿の陰性免疫固定。 測定可能な非骨髄パラメータが遊離軽鎖のみの場合、遊離軽鎖比の正規化。 骨髄中の形質細胞が 5% 未満。 そして、軟部組織の形質細胞腫が消失します。
最長17ヶ月
好中球と血小板の生着時間の中央値。
時間枠：最長1ヶ月。
好中球の生着は、絶対好中球数が 500/mm3 を超える連続 3 日間の最初の日として定義されます。 血小板生着は、過去 7 日間に血小板輸血がなく、血小板が 20,000/mm3 を超える連続 3 日間の最初の日として定義されます。
最長1ヶ月。
移植コンポーネント中のグレード 3 および 4 の非血液学的有害事象の頻度 (135 日)
時間枠：最長4か月半
AE の等級付けは、有害事象共通用語基準 (CTCAE) バージョン 4.0 を使用して実行されます。
最長4か月半

協力者と研究者

ここでは、この調査に関係する人々や組織を見つけることができます。

スポンサー

University of Alabama at Birmingham

協力者

Amgen

捜査官

  • 主任研究者：Luciano Costa, MD、University of Alabama at Birmingham

出版物と役立つリンク

研究に関する情報を入力する責任者は、自発的にこれらの出版物を提供します。これらは、研究に関連するあらゆるものに関するものである可能性があります。

一般刊行物

研究記録日

これらの日付は、ClinicalTrials.gov への研究記録と要約結果の提出の進捗状況を追跡します。研究記録と報告された結果は、国立医学図書館 (NLM) によって審査され、公開 Web サイトに掲載される前に、特定の品質管理基準を満たしていることが確認されます。

主要日程の研究

研究開始

2012年5月1日

一次修了 (実際)

2017年11月1日

研究の完了 (実際)

2017年11月1日

試験登録日

最初に提出

2012年7月17日

QC基準を満たした最初の提出物

2012年9月20日

最初の投稿 (見積もり)

2012年9月21日

学習記録の更新

投稿された最後の更新 (実際)

2018年8月7日

QC基準を満たした最後の更新が送信されました

2018年7月9日

最終確認日

2018年7月1日

詳しくは

本研究に関する用語

追加の関連 MeSH 用語

その他の研究ID番号

  • CTO 101669
  • Onyx IST-CAR-536 (その他の識別子：Onyx Pharmaceuticals)

個々の参加者データ (IPD) の計画

個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?

いいえ

この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。

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