Carfilzomib + Melfalan ad alte dosi come regime preparatorio per il trapianto autologo di cellule staminali emopoietiche

Questo è uno studio di fase 1/2a. Poiché si tratta di una sperimentazione del regime di condizionamento AHSCT, verrà somministrato un solo ciclo di terapia per ciascun soggetto.

FASE 1 Il componente della fase 1 ha un tipico design 3+3.

• Inizialmente verranno arruolati fino a tre soggetti in ciascuna coorte a partire dalla coorte 0 nella tabella sottostante.
• Se non viene rilevata alcuna tossicità dose-limitante (DLT) tra i 3 soggetti iniziali, 3 pazienti aggiuntivi verranno accumulati nella coorte successiva.
• Se 1/3 dei soggetti presenta DLT, 3 soggetti aggiuntivi verranno accumulati nella coorte. Se non si verificano ulteriori DLT, l'accantonamento continuerà alla coorte successiva.
• Se 2 o più soggetti manifestano DLT in una data coorte, la dose sarà considerata superiore alla dose massima tollerata (MTD) e la dose immediatamente inferiore sarà considerata la MTD.
• Se l'accrual è completato nella coorte 4 con 0/3 o 1/6 DLT, l'MTD sarà considerato "non raggiunto" e la coorte 4 sarà ampliata nella fase 2 della sperimentazione.
• Se 2 soggetti sperimentano DLT nella coorte 0, i pazienti verranno accumulati nella coorte -1, un soggetto alla volta, con il soggetto successivo che verrà accumulato solo una volta che il soggetto corrente avrà completato il periodo DLT (giorno 30 del trapianto). Le dosi nella coorte -1 saranno considerate MTD se 0/3 o 1/6 soggetti manifestano DLT.
• Se ≥ 2 soggetti manifestano DLT nella coorte -1 lo studio sarà interrotto senza procedere alla fase 2a e la combinazione di carfilzomib e melfalan ad alto dosaggio sarà considerata troppo tossica.

FASE 2 Una volta trovata la MTD per la combinazione di carfilzomib e melfalan ad alte dosi con AHSCT, ci sarà un'espansione della coorte MTD in modo che 28 individui saranno trattati alla MTD di carfilzomib e melfalan ad alte dosi.

Screening - Ai soggetti che probabilmente soddisferanno i criteri di ammissibilità verrà offerta la partecipazione allo studio dopo che lo sperimentatore ha verificato con il sistema di registrazione che esiste uno slot attualmente disponibile (fase 1). I soggetti firmeranno il consenso informato prima di qualsiasi procedura associata al protocollo. Le procedure di screening sono delineate nella Tabella 3 e 1) assicureranno che il soggetto soddisfi tutti i criteri di ammissibilità, 2) ottengano una valutazione della malattia per consentire misurazioni dell'efficacia, 3) valutino la tossicità al basale e 4) forniscano campioni biologici iniziali per studi farmacodinamici e correlativi.

Trattamento: i soggetti riceveranno la dose appropriata di carfilzomib (in base alla coorte assegnata nella fase 1 e all'MTD determinato nella fase 2) nei giorni -3 e -2. Carfilzomib sarà infuso in 30 minuti. Il giorno -2, tra 60 e 120 minuti dalla fine dell'infusione di carfilzomib, i soggetti riceveranno 200 mg/m2 di melfalan per via endovenosa come spinta endovenosa o infusione rapida. La profilassi della nausea e del vomito indotti dalla chemioterapia seguirà le linee guida istituzionali.

Infusione di cellule autologhe - L'infusione di cellule staminali emopoietiche autologhe avverrà il giorno 0 e seguirà la SOP istituzionale.

Fase di follow-up - Il giorno 1 successivo al trapianto i pazienti riceveranno pegfilgrastim 6 mg per via sottocutanea secondo lo standard di cura istituzionale con l'obiettivo di un attecchimento più rapido. La fase di follow-up durerà 100 giorni e consisterà in cure di supporto post-trapianto standard e monitoraggio degli eventi avversi (EA). Per la componente di fase 1 dello studio, le tossicità dose-limitanti verranno catturate durante i primi 30 giorni dopo il trapianto (periodo DLT). I pazienti senza progressione possono continuare con la terapia di mantenimento con carfilzomib.

I pazienti verranno randomizzati in blocchi di due alla terapia di mantenimento Braccio 1= AB (due cicli di A seguiti da due cicli di B) o alla terapia di mantenimento Braccio 2= ​​BA (due cicli di B seguiti da due cicli di A). Il regime di mantenimento A consisterà in carfilzomib 36 mg/m2 infuso in 30 minuti nei giorni 1,8,15. Il regime di mantenimento B consisterà in carfilzomib 36 mg/m2 infuso in 30 minuti nei giorni 1, 2, 15 e 16. Ogni ciclo avrà una durata di 4 settimane. I primi quattro cicli di terapia di mantenimento saranno dettati da un'assegnazione randomizzata al momento della registrazione dello studio alla terapia di mantenimento. Per entrambi i bracci della terapia di mantenimento, al completamento del 4° ciclo verrà somministrato al paziente un questionario sulle preferenze del paziente. I restanti 8 cicli (cicli 5-12) verranno somministrati secondo il programma del regime preferito dal paziente, come documentato nel questionario sulle preferenze del paziente.

Valutazione della malattia: la valutazione della malattia avverrà al giorno 100 (+/- 7 giorni) e consisterà in elettroforesi delle proteine ​​sieriche, immunofissazione del siero e delle urine, elettroforesi delle proteine ​​delle urine delle 24 ore, catene leggere libere nel siero, aspirazione e biopsia del midollo osseo, emocromo completo e pannello metabolico.