Carfilzomib + hög dos melfalan som förberedande regimen för autolog hematopoetisk stamcellstransplantation

Detta är en fas 1/2a-studie. Eftersom detta är ett AHSCT-konditioneringsförsök kommer endast en behandlingscykel att administreras för varje patient.

FAS 1 Fas 1-komponenten har en typisk 3+3-design.

• Inledningsvis kommer upp till tre ämnen att registreras i varje kohort från och med kohort 0 i tabellen nedan.
• Om ingen dosbegränsande toxicitet (DLT) noteras bland de 3 initiala försökspersonerna, kommer ytterligare 3 patienter att samlas på den efterföljande kohorten.
• Om 1/3 ämnen upplever DLT kommer ytterligare 3 ämnen att samlas på kohorten. Om ingen ytterligare DLT inträffar kommer ackumuleringen att fortsätta i den efterföljande kohorten.
• Om 2 eller fler försökspersoner upplever DLT i en given kohort kommer dosen att anses vara högre än den maximalt tolererade dosen (MTD) och den omedelbart lägre dosen kommer att betraktas som MTD.
• Om ackumulering slutförs i kohort 4 med 0/3 eller 1/6 DLT, kommer MTD att betraktas som "ej uppnådd" och kohort 4 kommer att utökas i fas 2 av försöket.
• Om 2 försökspersoner upplever DLT i kohort 0, kommer patienterna att samlas i kohort -1, en patient i taget, med den efterföljande patienten först när den aktuella patienten har slutfört DLT-perioden (transplantationsdag 30). Doserna i kohort -1 kommer att betraktas som MTD om 0/3 eller 1/6 försökspersoner upplever DLT.
• Om ≥ 2 försökspersoner upplever DLT i kohort -1 kommer studien att avbrytas utan att fortsätta till fas 2a och kombinationen av karfilzomib och hög dos melfalan kommer att anses vara för toxisk.

FAS 2 När MTD för kombinationen av karfilzomib och hög dos melfalan med AHSCT har hittats, kommer det att ske en expansion av MTD-kohorten så att 28 individer kommer att behandlas vid MTD av karfilzomib och hög dos melfalan.

Screening - Försökspersoner som sannolikt uppfyller behörighetskriterierna kommer att erbjudas deltagande i studien efter att utredaren har verifierat med registreringssystemet att det finns en aktuell ledig plats (fas 1). Försökspersonerna kommer att underteckna informerat samtycke före eventuella protokollassocierade förfaranden. Screeningprocedurer beskrivs i Tabell 3 och kommer att 1) ​​säkerställa att försökspersonen uppfyller alla behörighetskriterier, 2) erhålla sjukdomsbedömning för att möjliggöra effektmätningar, 3) bedöma toxicitet vid baslinjen och 4) tillhandahålla initiala biologiska prover för farmakodynamiska och korrelativa studier.

Behandling- Försökspersoner kommer att få lämplig dos av karfilzomib (enligt tilldelad kohort i fas 1 och vid den fastställda MTD i fas 2) på dagarna -3 och -2. Carfilzomib infunderas under 30 minuter. På dag -2, med 60 till 120 minuter efter avslutad infusion av karfilzomib, kommer försökspersonerna att få 200 mg/m2 intravenöst melfalan som en intravenös push eller en snabb infusion. Profylax av illamående och kräkningar orsakade av kemoterapi kommer att följa institutionella riktlinjer.

Infusion av autologa celler- Infusion av autologa hematopoetiska stamceller kommer att ske på dag 0 och följer institutionell SOP.

Uppföljningsfas - På dag 1 efter HSCT kommer patienter att få pegfilgrastim 6 mg subkutant enligt institutionell standard för vård som syftar till snabbare engraft. Uppföljningsfasen kommer att pågå i 100 dagar och kommer att bestå av standardstödjande vård efter transplantation och övervakning av biverkningar (AE's). För fas 1-komponenten i studien kommer dosbegränsande toxicitet att fångas in under de första 30 dagarna efter transplantationen (DLT-perioden). Patienter utan progression kan fortsätta med underhållsbehandling med karfilzomib.

Patienterna kommer antingen att randomiseras i block om två till antingen underhållsterapiarm 1= AB (två cykler av A följt av två cykler av B), eller underhållsterapiarm 2= BA (två cykler av B följt av två cykler av A). Underhållsbehandling A kommer att bestå av karfilzomib 36 mg/m2 infunderat under 30 minuter på dagarna 1,8,15. Underhållsbehandling B kommer att bestå av karfilzomib 36 mg/m2 infunderat under 30 minuter på dag 1, 2, 15 och 16. Varje cykel kommer att ha 4 veckors varaktighet. De första fyra underhållsbehandlingscyklerna kommer att dikteras av en randomiserad tilldelning vid tidpunkten för studieregistrering till underhållsterapi. För båda armarna för underhållsterapi kommer ett frågeformulär för patientpreferenser att ges till patienten efter avslutad 4:e cykel. De återstående 8 cyklerna (cykler 5-12) kommer att administreras enligt det schema som patienten föredrar enligt dokumentationen på patientens preferensenkät.

Sjukdomsbedömning - Sjukdomsbedömning kommer att ske vid dag 100 (+/- 7 dagar) och kommer att bestå av serumproteinelektrofores, serum- och urinimmunfixering, 24h urinproteinelektrofores, serumfria lätta kedjor, benmärgsaspiration och biopsi, fullständiga blodvärden och metabolisk panel.