直接经颅电流刺激对纤维肌痛中枢神经痛处理的影响

背景及意义：

1. 纤维肌痛 (FM)：

   *纤维肌痛是仅次于骨关节炎的第二大常见风湿病，困扰着工业化国家 2-4% 的人口。（Jacobsen 和 Bredkjaer，1992 年； Wolfe 等人，1990 年）要达到美国风湿病学会 1990 年制定的 FM 标准，一个人必须同时患有涉及身体所有四个象限（和中轴骨骼）的慢性广泛性疼痛，以及存在 11检查时 18 个预定义的“压痛点”。 当检查者对这些点之一施加大约 4 公斤的压力时，如果个体抱怨疼痛，则确定为阳性压痛点。 FM 是典型的“中枢性”或“非伤害性”疼痛综合征。 在过去十年中进行的研究已经阐明了有关这种情况的许多重要问题。 多项研究表明神经功能障碍是这种疾病的标志（Clauw 和 Crofford，2003 年），并且这得到了许多客观功能性神经影像学异常的支持。 (Gracely et al., 2002; Harris et al., 2007; Mountz et al., 1995) 总的来说，数据表明 FM 的主要异常是中枢神经系统疼痛处理的普遍障碍，导致个体在整个过程中感觉到疼痛没有炎症或病理解剖损伤的身体。 （Clauw 和 Chrousos，1997 年；Yunus，1992 年）迄今为止，大多数 FM 神经影像学研究都检查了大脑对疼痛刺激的反应，因为众所周知，内源性慢性疼痛的成像非常困难。 （Baliki 等人，2007 年）。 然而，很少有研究检查特定大脑区域的调制，以及这如何影响同一受试者的神经递质水平、网络连接和结构变化，如皮质厚度。

2. 经颅直流电刺激 (tDCS)：

   *直接调节特定神经网络中大脑活动的疗法可能特别适合缓解 FM 患者的慢性疼痛。 最终，这成为人们对神经刺激方法感兴趣的基础，这些方法正在神经轴的多个层面上进行探索，包括周围神经、脊髓、深部脑结构和皮质。（Lefaucheur， 2004) 在中枢神经刺激方法中，重复经颅磁刺激 (TMS) 和经颅直流电刺激 (tDCS) 两种方法特别有吸引力，因为它们可以以无创、无痛和安全的方式改变大脑活动。 TMS 是一种大脑刺激方法，于 1985 年开发（Barker 等人，1985）。 它基于时变磁场，该磁场在颅骨内产生电流，通过适当的刺激线圈几何形状和大小，可以将电流集中并限制在较小的大脑区域。（Pascual-Leone 等人，1999 年）。 这种电流，如果重复应用，重复性经颅磁刺激 (rTMS)，会引起皮层调制，持续时间超过刺激时间。（Pascual-Leone et al., 1999) 尽管 tDCS 具有不同的作用机制，但它会产生相似的调节作用。 1960 年代的几项动物研究表明，这种技术可以可靠地改变大脑活动（Nitsche 等人，2003a，2003b）。 tDCS 基于在两个相对较大的电极（阳极和阴极）之间流动的弱直流电施加到头皮上。 一些研究表明，tDCS 的功效主要取决于电极位置和电流强度等参数。（Nitsche et al., 2003a, 2003b) 事实上，对运动皮层应用 tD​​CS 13 分钟可以调节皮质兴奋性数小时。（Nitsche 和保卢斯，2000 年； Nitsche 和 Paulus，2001）此外，该技术可用于获得中风和癫痫等神经精神疾病的临床收益。（Fregni 和 Pascual-Leone，2007）在这项研究中，我们将研究 5 次每日 tDCS 会议对生化、功能和结构系统的调节作用及其与 FM 临床输出的关联。

3. FM 中的质子磁共振波谱 (H-MRS)：

   *H-MRS 神经成像使用激发质子的射频从人脑内的多个体积图像元素或体素获取化学光谱。 （Ross 和 Sachdev，2004 年）特定分子通过它们在光谱中的特征共振频率来识别。 一旦获得，光谱被分析以确定不同分子或中枢神经系统代谢物在体素或感兴趣区域内的相对浓度。 已鉴定的典型代谢物有：谷氨酸 (Glu)、N-乙酰天冬氨酸 (NAA)、肌酸 (Cr)、胆碱 (Cho)、乳酸、脂质、肌醇、γ-氨基丁酸 (GABA) 和谷氨酰胺 (Gln)。 Glu 和 GABA 对脑神经生理学特别重要，因为它们分别是兴奋性和抑制性神经传递的组成部分。 Glu 与位于突触后神经元上的离子型和代谢型受体结合并引起兴奋性（即 去极化）。 此外，Glu 神经传递强度的变化通常表明突触可塑性，这一过程被认为与慢性疼痛有关。（Zhuo， 2008) H-MRS 方法显示出多种适合纵向研究的特征。 高分辨率解剖扫描可用于在相隔数周的连续会话中隔离相同的大脑区域。 中枢神经系统内代谢物的测量在疼痛领域已得到广泛研究。 格拉乔夫等。据报道，与健康人相比，患有慢性腰痛的个体的背外侧前额叶皮质中的 NAA 水平较低，它是神经元活力和功能的标志物（Nakano 等人，1998 年；Sager 等人，2001 年）控件。（Grachev 等人，2000）此外，最近的一项调查已经开始实施 H-MRS 技术来评估 Glu 浓度的功能变化以响应诱发的疼痛刺激。（Mullins 等人，2005 年）穆林斯等人。已经观察到前扣带回的 Glu 水平增加多达 10%，以响应施加在脚上的冷痛。 中枢神经系统中的 Glu 可能在 FM 病理生理学中发挥作用。 佩雷斯等人的一项研究。发现 FM 患者的脑脊液 Glu 水平升高可能对谷氨酸能神经传递产生影响。（Peres et al., 2004) 氯胺酮是一种谷氨酸通道阻滞剂，已被发现可减轻 FM 中的实验性疼痛（Graven-Nielsen 等人，2000 年）和临床疼痛（Cohen 等人，2006 年）。 此外，我们小组最近证明，用针灸长期治疗 FM 患者会导致后岛叶内 Glu 水平的变化，并且这些变化与疼痛的变化高度相关：和临床疼痛 (Harris et al., 2008)。 此外，我们最近比较了 FM 患者和匹配对照之间的后脑岛 Glu 和联合 Glu + Gln (Glx)，并证明患者的 Glx（和 Glu）水平升高。 （哈里斯等人，2009 年）。

4. FM 中的静息状态网络 (RSN)：

   • 之前的研究发现，在无任务状态下（即 静息扫描），多个分布的大脑区域展示了 fMRI 信号的时间相关性或低频范围内的“功能连接”。（Biswal 等人，1995 年； Fransson, 2005）在最早的此类研究之一中，Biswal 等人。发现来自对侧半球感觉运动皮层的静息 fMRI 信号显着相关。（Biswal 等人，1995 年）这个静息状态网络 (RSN) 被称为感觉运动网络，或 SMN。 (Beckmann et al., 2005) FM 疼痛在定位上是躯体性的（通常是软组织），因此 SMN 中的静息连接可能表明与疼痛处理区域的连接增加。 还描述了其他 RSN，包括一种在解剖学上与默认模式网络 (DMN) 一致的 RSN（Greicius 等人，2003 年）[综述见（Buckner 和 Vincent，2007 年；Vincent 等人，2007 年）]。 该网络涉及假定参与自我参照认知的大脑区域，这些区域在各种外部关注的任务条件下“停用”（在休息时比在任务状态下更活跃）。 通常，DMN（图 1）包括下顶叶小叶 (IPL)（~BA 40、39）、后扣带皮层（~BA 40、39）、后扣带皮层（~BA 30、23、31）和楔前叶 (~ BA 7)、额下回、内侧回和上回区域 (~ BA 8、9、10、47)、海马结构和外侧颞叶皮层 (~ BA 21)（Buckner 和 Vincent，2007） . 与健康对照组相比，DMN 的静息波动表明阿尔茨海默病患者的连通性降低（Greicius 等人，2003 年），抑郁症患者的连通性增加（Greicius 等人，2004 年）。 有趣的是，DMN 中的静息状态连通性也被证明会响应干预或任务而发生变化。（Waites 等人，2005 年）Waites 等人。发现在主动（认知）任务后静息 fMRI 数据中额中回和后扣带回（DMN 的一个组成部分）之间的连接增加。 虽然 DMN 中自发波动的功能意义仍然存在争议，但 Fox 和 Raichle 认为 DMN 中的静息连接是平衡多个大脑网络的兴奋性和抑制性输入的基础，从而为未来的任务相关反应设定“增益”。 （Fox 和 Raichle，2007 年）fMRI 信号中的正相关是指假定的兴奋性连接，而负相关意味着假定的抑制连接。 我们建议应用 tD​​CS 减少疼痛矩阵区域的连通性，这可能会导致 DMN 为疼痛矩阵内的大脑处理设置的增益发生变化。

5. 纤维肌痛中的白质 (WM) 和灰质 (GM) 可塑性：

   *皮质地幔是一种高度特化的折叠结构，由一层薄薄的 GM 组成。 皮质地幔厚度的异常变化可能反映了皮质层的内在结构和完整性的病理生理变化。 最近，一些研究表明这种相关性与慢性疼痛疾病如背痛（Apkarian 等人，2004 年）、偏头痛（DaSilva 等人，2007b；Granziera 等人，2006 年）和三叉神经性疼痛（见初步数据）有关. 这些疾病改变的含义是退行性过程或神经塑性相关机制。 Apkarian 及其同事（Apkarian 等人，2004 年）发现，与使用基于容积的方法的健康对照相比，慢性背痛患者的 DLPFC 灰质减少。 最近，与健康对照相比，在纤维肌痛患者的海马旁和扣带皮层也发现了这种 GM 体积减少。 然而，似乎在纤维肌痛患者的 GM 中观察到的类似变化可能与共病的情感障碍比疼痛耐力更相关（Peres 等人，2004 年；Wood 等人，2009 年）。 在三叉神经性疼痛患者中使用更灵敏和可靠的神经影像学工具，我们的小组发现皮质厚度变化在空间上与功能性异常性疼痛（刷引起的疼痛）激活共同定位。 此外，慢性疼痛患者的这种并发结构和功能变化模式受躯体定位（感觉运动皮层）、特定区域的已知功能（感觉-辨别和情感-动机）、异常性疼痛刺激后的下划线激活/失活以及疾病的持续时间（见初步数据）。 在另一项针对偏头痛患者的研究中，我们发现与对照组相比，偏头痛患者尾部感觉运动皮层的皮层厚度增加（DaSilva 等人，2007a）。 在皮质地幔中，感觉皮质的厚度变化可能是由于慢性疼痛引起的慢性感觉刺激。 这与最近的一项研究一致，该研究表明持续刺激运动系统后皮质增厚（Draganski 等人，2004 年）。 在这项研究中，与学前阶段相比，已经学会杂耍的志愿者表现出运动皮层以及运动视觉区域 (MT/V5) 的短暂和选择性增厚。 这表明慢性疼痛中感觉-辨别和情感-动机神经元系统的过度刺激可能会导致皮质结构改变，这种改变与阿片能系统在分子水平上的低效疼痛调节共同定位。

6. 扩散有害抑制控制 (DNIC) 的评估：

   • 有大量证据表明，与 CMI 相关的自发性疼痛和痛觉过敏是由于内在镇痛系统失调所致。 最著名的内在镇痛系统是内源性阿片样物质系统，它似乎在 CMI 中正常发挥作用。 另一个系统，称为 DNIC（扩散伤害性抑制控制），其特征是广泛的镇痛作用是由施加到身体任何部位的伤害性刺激引起的，例如止血带缺血，或浸入疼痛的热水或冷水中。 DNIC 效应的广泛性，涉及会聚的二阶神经元和脊髓-脑回路，与 CMI 疾病（如 FM）的弥漫性广泛性疼痛一致。 几项研究的结果表明 DNIC 可能在 CMI 中发生改变。 Lautenbacher 和 Rollman 观察到，热水浸泡引起的 DNIC 降低了健康对照受试者对疼痛电刺激的敏感性，但对 FM 患者没有影响。 Marchand [未发表的观察结果] 报道了将手臂浸入疼痛的热水中作为调节和疼痛刺激的类似效果。 此方法显示 DNIC 对健康对照组的疼痛评级有影响，但对 FM 没有影响。 Kosek 和 Hansson 发现止血带缺血的 DNIC 操作降低了对照受试者对疼痛压力的敏感性，但 FM 患者没有。
   • 总之，这些结果与 FM 中的疼痛和压痛可能是由于 DNIC 镇痛系统失调引起的假设一致。 然而，这些结果并未具体说明因果关系，也可能代表一种机制，其中 DNIC 在 CMI 中被强直激活以响应疾病广泛持续的疼痛。 这些替代机制不能使用传统的心理物理学测试来分离。 在 fMRI 扫描仪中执行测试将区分这些机制，因为在一种情况下，DNIC 系统在患者群体中保持“关闭”状态，而在另一种情况下，DNIC 系统始终处于“开启”状态。与内在 DNIC 镇痛有关的脑干区域（例如延髓尾部）活动的 fMRI 分析将为这些区域的强直 ON 或 OFF 活动提供证据，此外还进一步指定了这种异常疼痛处理的神经解剖学位点。 fMRI 分析将提供关键证据，证明 FM 是由 DNIC 缺陷引起的，还是 DNIC 异常仅仅是疾病的一种迹象。

基本原理（拟议的研究，以及对患者和/或社会的潜在益处）：

1. 没有太多关于 FM 疾病和治疗方案的信息。 本研究旨在更好、更全面地了解纤维肌痛。 患有这种疾病的人会经历持续的慢性疼痛；最终导致缺勤、缺勤等。 如果纤维肌痛患者有可行的治疗方法，他们的生活满意度就会提高，生物能力（能够工作和执行更多任务的人）也会增加。

具体目标（研究目标）：

a. 本合作提案的主要目标是研究慢性广泛性疼痛：纤维肌痛 (FM) 患者接受非侵入性脑刺激后的生化、功能和结构神经影像学变化。 此外，我们的目标是：

*确定 tDCS 对 FM 患者脑岛（后部和前部）和丘脑内兴奋性神经递质谷氨酸 (Glu) 的影响。 tDCS 后脑岛和丘脑内的 Glu 水平将降低，反映出这些疼痛区域中兴奋性神经传递的下调。

• 研究 tDCS 的长期治疗是否使与 FM 中的疼痛感知和调制相关的目标和皮质区域的灰质厚度正常化。 FM 患者的皮质厚度将在 tDCS 后恢复到可比的年龄和性别匹配的无痛控制参与者水平。 这些影响将在疼痛调节区域（例如， FM 患者的背外侧前额叶皮层）。
• 探索长期 tDCS 对疼痛处理和调节区域与其他大脑网络（例如 FM 中的默认模式网络、感觉运动网络）。 我们的初步数据表明，FM 患者在各种疼痛处理区域和默认模式网络之间表现出增强的连接性，默认模式网络是一种在不活动期间活跃的特定大脑网络。 我们建议 tDCS 将减少疼痛调节区域与其他网络（例如默认模式网络）之间的连接，从而减少疼痛症状。

招聘方式：

a.除了密歇根大学的其他诊所外，还将通过牙科学院诊所（包括 MCOHR、慢性疼痛和疲劳研究中心）的公开广告招募潜在受试者。 他们还将通过 UMClinicalStudies.org、DaSilva 实验室网页（带有当前研究下列出的研究传单）、ClinicalTrials.gov、 和美国国立卫生研究院。 此外，受试者可以由 PI 或研究人员在私人环境中招募。 潜在受试者的医疗保健提供者将能够建议研究的可用性，并告知他们可以找到有关参与研究的更多信息的地方。

研究程序：

1. 这项研究总共需要 15 次访问，细分如下：1 次基线访问、3 次 MRI 访问、10 次 tDCS 测试访问和 1 次最终随访/汇报访问。 患者参与者将持续总共连续 5 周。 在此期间，我们将收集临床和心理物理评估：MRI 照片成像、DNIC/MAST 疼痛耐受数据（计算机化）和疼痛问卷（口头）、定量感官测试 (QST)。
2. 在此研究期间将不使用任何药物
3. 使用的设备将包括：MRI、tDCS、MAST/DNIC

风险/不适：

1. 虽然这些疗法是非侵入性的，但研究参与者可能会因 MAST/DNIC 程序的持续刺激而感到不适；但是，压力不足以对甲床造成任何损坏。 鼓励研究参与者告知研究人员他们在研究的任何时候遇到的任何不适/副作用，因为研究团队的首要任务是确保研究参与者的安全。 关于 tDCS 测试，由于大脑刺激垫，参与者可能会出现暂时的刺痛感和轻微的皮肤刺激/发红