Efectos de la estimulación de la corriente transcraneal directa sobre el procesamiento del dolor neural central en la fibromialgia

ANTECEDENTES Y SIGNIFICADO:

1. Fibromialgia (FM):

   *La fibromialgia es el segundo trastorno reumatológico más común, detrás de la osteoartritis, que afecta al 2-4% de la población de los países industrializados. (Jacobsen y Bredkjaer, 1992; Wolfe et al., 1990) Para cumplir con los criterios de FM establecidos por el Colegio Americano de Reumatología en 1990, un individuo debe tener dolor crónico generalizado que involucre los cuatro cuadrantes del cuerpo (y el esqueleto axial), y la presencia de 11 de 18 "puntos sensibles" predefinidos en el examen. Un punto sensible positivo se identifica cuando un individuo se queja de dolor cuando un examinador aplica aproximadamente cuatro kilogramos de presión en uno de estos puntos. La FM es el síndrome de dolor prototípico "central" o "no nociceptivo". La investigación realizada en la última década ha aclarado una serie de cuestiones importantes con respecto a esta condición. Múltiples estudios sugieren que la disfunción neurológica es un sello distintivo de esta enfermedad (Clauw y Crofford, 2003), y esto está respaldado por una serie de anomalías funcionales objetivas en la neuroimagen. (Gracely et al., 2002; Harris et al., 2007; Mountz et al., 1995) En general, los datos sugieren que la anomalía principal en la FM es una alteración generalizada en el procesamiento del dolor del sistema nervioso central, lo que lleva a las personas a sentir dolor en todo el cuerpo. cuerpo en ausencia de daño inflamatorio o anatomopatológico. (Clauw y Chrousos, 1997; Yunus, 1992) La mayoría de los estudios de neuroimagen FM hasta la fecha han examinado las respuestas cerebrales a un estímulo doloroso, ya que la imagen del dolor crónico endógeno es notoriamente difícil. (Baliki et al., 2007). Sin embargo, pocos estudios han examinado la modulación de regiones cerebrales específicas y cómo esto afecta los niveles de neurotransmisores, la conectividad de la red y los cambios estructurales, como el grosor cortical, dentro de los mismos sujetos.

2. Estimulación de corriente continua transcraneal (tDCS):

   *Las terapias que modulan directamente la actividad cerebral en redes neuronales específicas podrían ser particularmente adecuadas para aliviar el dolor crónico en personas con FM. En última instancia, esto subyace al interés en los enfoques de neuroestimulación, que se están explorando en múltiples niveles del neuroeje, incluidos los nervios periféricos, la médula espinal, las estructuras cerebrales profundas y la corteza. (Lefaucheur, 2004) Entre los métodos de neuroestimulación central, dos de ellos, la estimulación magnética transcraneal repetitiva (TMS) y la estimulación de corriente continua transcraneal (tDCS), son particularmente atractivos ya que pueden cambiar la actividad cerebral de una manera no invasiva, indolora y segura. TMS es un método de estimulación cerebral que se desarrolló en 1985 (Barker et al., 1985). Se basa en un campo magnético variable en el tiempo que genera una corriente eléctrica dentro del cráneo donde puede enfocarse y restringirse a áreas pequeñas del cerebro mediante la geometría y el tamaño apropiados de la bobina de estimulación. (Pascual-Leone et al., 1999). Esta corriente, si se aplica de forma repetitiva, TMS repetitiva (rTMS), induce una modulación cortical que perdura más allá del tiempo de estimulación. (Pascual-Leone et al., 1999) Aunque tDCS tiene diferentes mecanismos de acción, induce efectos moduladores similares. Varios estudios en animales en la década de 1960 mostraron que esta técnica cambia la actividad cerebral de manera confiable (Nitsche et al., 2003a, 2003b). tDCS se basa en la aplicación de una corriente directa débil al cuero cabelludo que fluye entre dos electrodos relativamente grandes: ánodo y cátodo. Algunos estudios han demostrado que la eficacia de tDCS depende críticamente de parámetros como la posición del electrodo y la intensidad de la corriente. (Nitsche et al., 2003a, 2003b) De hecho, la aplicación de tDCS durante 13 min a la corteza motora puede modular la excitabilidad cortical durante varias horas. (Nitsche y Paulus, 2000; Nitsche and Paulus, 2001) Además, esta técnica se puede utilizar para obtener ganancias clínicas en trastornos neuropsiquiátricos como el accidente cerebrovascular y la epilepsia. (Fregni y Pascual-Leone, 2007) En este estudio investigaremos el efecto modulador de 5 sesiones diarias de tDCS en los sistemas bioquímicos, funcionales y estructurales y su asociación con el resultado clínico en FM.

3. Espectroscopia de resonancia magnética de protones (H-MRS) en FM:

   *La neuroimagen H-MRS obtiene espectros químicos de múltiples elementos de imagen de volumen, o vóxeles, dentro del cerebro humano usando radiofrecuencias que excitan protones. (Ross y Sachdev, 2004) Las moléculas específicas se identifican por su frecuencia de resonancia característica en el espectro. Una vez adquiridos, los espectros se analizan para determinar las concentraciones relativas de diferentes moléculas o metabolitos del sistema nervioso central dentro del vóxel o región de interés. Los metabolitos típicos identificados son: glutamato (Glu), N-acetil-aspartato (NAA), creatina (Cr), colina (Cho), lactato, lípidos, mioinositol, ácido gamma-aminobutírico (GABA) y glutamina (Gln). Glu y GABA son de particular importancia para la neurofisiología cerebral, ya que son componentes de la neurotransmisión excitadora e inhibidora, respectivamente. Glu se une a los receptores ionotrópicos y metabotrópicos ubicados en las neuronas postsinápticas y provoca excitabilidad (es decir, despolarización). Además, los cambios en la fuerza de la neurotransmisión Glu son típicamente indicativos de plasticidad sináptica, un proceso propuesto para estar involucrado en el dolor crónico. (Zhuo, 2008) Los métodos H-MRS muestran múltiples características que son susceptibles de estudios longitudinales. Los escaneos anatómicos de alta resolución se pueden usar para aislar regiones cerebrales idénticas en sesiones sucesivas con incluso semanas de diferencia. La medición de metabolitos dentro del sistema nervioso central ha sido poco estudiada en el campo del dolor. Grachov et al. ha informado que el nivel de NAA, un marcador de viabilidad y función neuronal (Nakano et al., 1998; Sager et al., 2001), es más bajo en la corteza prefrontal dorsolateral de personas con dolor lumbar crónico en comparación con personas sanas. controles.(Grachev et al., 2000) Además, una investigación reciente ha comenzado a implementar la tecnología H-MRS para evaluar cambios funcionales en las concentraciones de Glu en respuesta a estímulos de dolor evocados. (Mullins et al., 2005) Mullins et al. han observado que los niveles de Glu aumentan hasta en un 10% en el cingulado anterior en respuesta al dolor frío aplicado al pie. Glu en el sistema nervioso central puede desempeñar un papel en la fisiopatología de FM. Un estudio de Peres et al. encontraron que los niveles de Glu en el líquido cefalorraquídeo estaban elevados en pacientes con FM, posiblemente teniendo consecuencias para la neurotransmisión glutamatérgica. (Peres et al., 2004) Se ha descubierto que la administración de ketamina, un bloqueador de los canales de glutamato, reduce el dolor experimental (Graven-Nielsen et al., 2000) y el dolor clínico (Cohen et al., 2006) en la FM. Además, nuestro grupo demostró recientemente que el tratamiento a largo plazo de pacientes con FM con acupuntura puede conducir a cambios en los niveles de Glu dentro de la ínsula posterior y que estos cambios están altamente correlacionados con cambios en el dolor: mayores reducciones en Glu se asocian con mayores reducciones tanto en experimental y dolor clínico (Harris et al., 2008). Además, recientemente comparamos Glu de la ínsula posterior y Glu + Gln (Glx) combinados entre pacientes con FM y controles emparejados y demostramos que los pacientes tienen niveles elevados de Glx (y Glu). (Harris et al., 2009).

4. Redes en estado de reposo (RSN) en FM:

   • Estudios previos han encontrado que en un estado libre de tareas (es decir, exploración de reposo), múltiples áreas cerebrales distribuidas demuestran una correlación temporal de la señal fMRI o "conectividad funcional" en rangos de baja frecuencia. (Biswal et al., 1995; Fransson, 2005) En uno de los primeros estudios de este tipo, Biswal et al. encontró una correlación significativa en la señal de resonancia magnética funcional en reposo de las cortezas sensoriomotoras de los hemisferios opuestos. (Biswal et al., 1995) Esta red de estado de reposo (RSN) se ha denominado red sensoriomotora o SMN. (Beckmann et al., 2005) El dolor FM es de localización somática (generalmente tejido blando), por lo tanto, la conectividad en reposo en el SMN puede demostrar una mayor conectividad con las regiones de procesamiento del dolor. También se han descrito otras RSN, incluida una anatómicamente compatible con la red de modo predeterminado (DMN) (Greicius et al., 2003) [para una revisión, consulte (Buckner y Vincent, 2007; Vincent et al., 2007)]. Esta red involucra regiones del cerebro supuestamente involucradas en la cognición autorreferencial que está "desactivada" (más activa en reposo que durante un estado de tarea) durante una variedad de condiciones de tareas enfocadas externamente. Típicamente, el DMN (Figura 1) incluye el lóbulo parietal inferior (IPL) (~BA 40, 39), la corteza cingulada posterior (~BA 40, 39), la corteza cingulada posterior (~BA 30, 23, 31) y precuneus (~BA 7), áreas de las circunvoluciones frontales inferior, medial y superior (~BA 8, 9, 10, 47), la formación del hipocampo y la corteza temporal lateral (~BA 21) (Buckner y Vincent, 2007) . Las fluctuaciones en reposo en la DMN han demostrado una disminución de la conectividad en la enfermedad de Alzheimer (Greicius et al., 2003) y una mayor conectividad en la depresión (Greicius et al., 2004), en comparación con controles sanos. Curiosamente, también se ha demostrado que la conectividad en estado de reposo en la DMN cambia en respuesta a una intervención o tarea. (Waites et al., 2005) Waites et al. encontraron una mayor conectividad entre la circunvolución frontal media y el cíngulo posterior (un componente de la DMN) en los datos de resonancia magnética funcional en reposo después de una tarea activa (cognitiva). Si bien la importancia funcional de las fluctuaciones espontáneas en la DMN sigue siendo controvertida, Fox y Raichle sugieren que la conectividad en reposo en la DMN es fundamental para equilibrar las entradas excitatorias e inhibidoras de múltiples redes cerebrales, estableciendo así la "ganancia" para futuras respuestas relacionadas con tareas. (Fox y Raichle, 2007) Las correlaciones positivas en la señal de fMRI se refieren a conexiones putativamente excitatorias, mientras que las correlaciones negativas implican conectividad putativa inhibitoria. Proponemos que la aplicación de tDCS con disminución de la conectividad en las regiones de la matriz del dolor pueda resultar en un cambio dentro de la ganancia establecida por el DMN para el procesamiento cerebral dentro de la matriz del dolor.

5. Plasticidad de la materia blanca (WM) y gris (GM) en la fibromialgia:

   *El manto cortical es una estructura plegada altamente especializada compuesta por una fina capa de GM. Las variaciones anormales en el grosor del manto cortical podrían reflejar cambios fisiopatológicos de la estructura intrínseca y la integridad de las láminas corticales. Recientemente, algunos estudios han demostrado esta correlación en enfermedades de dolor crónico como el dolor de espalda (Apkarian et al., 2004), la migraña (DaSilva et al., 2007b; Granziera et al., 2006) y el dolor neuropático del trigémino (ver datos preliminares). . Las implicaciones de una alteración en estas enfermedades son procesos degenerativos o mecanismos asociados a neuroplásticos. Apkarian y colegas (Apkarian et al., 2004) encontraron una reducción en la materia gris de DLPFC de pacientes con dolor de espalda crónico en comparación con controles sanos utilizando un enfoque basado en volumetría. Más recientemente, dicha reducción del volumen de GM también se encontró en el parahipocampo y la corteza cingulada de pacientes con fibromialgia en comparación con controles sanos. Sin embargo, parece que cambios similares observados en el GM de pacientes con fibromialgia pueden estar más relacionados con trastornos afectivos comórbidos que con la resistencia al dolor (Peres et al., 2004; Wood et al., 2009). Usando herramientas de neuroimagen más sensibles y confiables en pacientes con dolor neuropático del trigémino, nuestro grupo encontró cambios en el grosor cortical que estaban co-localizados espacialmente con activación alodínica funcional (dolor inducido por cepillo). Además, este patrón de cambios estructurales y funcionales concurrentes en pacientes con dolor crónico está influenciado por la localización somatotópica (corteza sensoriomotora), la funcionalidad conocida de la región específica (sensorial-discriminativa y afectivo-motivacional), la activación/desactivación subrayada después de la estimulación alodínica y la duración del trastorno (ver datos preliminares). En otro estudio de pacientes con migraña, encontramos un aumento del grosor cortical de la corteza sensoriomotora caudal en los migrañosos en comparación con los controles (DaSilva et al., 2007a). En el manto cortical, los cambios de espesor en la corteza sensorial podrían deberse a la estimulación sensorial crónica provocada por el dolor crónico. Esto está en línea con un estudio reciente que mostró un engrosamiento cortical después de una estimulación sostenida del sistema motor (Draganski et al., 2004). En este estudio, los voluntarios que aprendieron a hacer malabares mostraron un engrosamiento transitorio y selectivo de la corteza motora, así como de las áreas de movimiento visual (MT/V5), en comparación con la fase preaprendida. Esto sugiere que la sobreestimulación de los sistemas neuronales sensitivo-discriminativo y afectivo-motivacional en el dolor crónico puede inducir alteraciones estructurales en la corteza que se co-localizan con una modulación ineficiente del dolor por parte del sistema opioidérgico a nivel molecular.

6. Evaluación de Controles Inhibidores Nocivos Difusos (DNIC):

   • Existe un cuerpo de evidencia que sugiere que el dolor espontáneo y la hiperalgesia asociados con CMI se deben a una desregulación de los sistemas analgésicos intrínsecos. El sistema analgésico intrínseco más conocido es el sistema opioide endógeno, que parece funcionar normalmente en la CMI. Otro sistema, denominado DNIC (Controles inhibidores nocivos difusos), se caracteriza por una analgesia generalizada provocada por un estímulo nocivo aplicado en cualquier parte del cuerpo, como isquemia con torniquete o inmersión en agua dolorosamente caliente o fría. La naturaleza generalizada del efecto DNIC, que involucra neuronas convergentes de segundo orden y un bucle espinal-encefálico, es consistente con el dolor generalizado difuso de los trastornos CMI como la FM. Los resultados de varios estudios sugieren que DNIC puede estar alterado en CMI. Lautenbacher y Rollman observaron que la DNIC provocada por la inmersión en agua caliente disminuyó la sensibilidad a los estímulos eléctricos dolorosos en sujetos de control sanos, pero no tuvo efecto en pacientes con FM. Marchand [observaciones no publicadas] ha informado de un efecto similar utilizando la inmersión de un brazo en agua dolorosamente caliente como estímulo de acondicionamiento y dolor. Este método muestra un efecto de DNIC en las calificaciones de dolor en controles sanos pero ningún efecto en FM. Kosek y Hansson encontraron que la manipulación de la isquemia con torniquete por parte del DNIC disminuyó la sensibilidad a la presión dolorosa en los sujetos de control, pero no en los pacientes con FM.
   • Juntos, estos resultados son consistentes con la hipótesis de que el dolor y la sensibilidad en la FM pueden deberse a los sistemas analgésicos DNIC tónicamente inactivos. Sin embargo, estos resultados no especifican la causalidad y también podrían representar un mecanismo en el que DNIC se activa tónicamente en CMI en respuesta al dolor continuo generalizado de la enfermedad. Estos mecanismos alternativos no pueden separarse mediante pruebas psicofísicas convencionales. La realización de las pruebas en el escáner fMRI diferenciará estos mecanismos porque en un caso el sistema DNIC permanece "APAGADO" en las poblaciones de pacientes, en el otro caso el sistema DNIC está constantemente "ENCENDIDO". El análisis de resonancia magnética funcional de la actividad en las regiones del tronco encefálico (por ejemplo, el bulbo raquídeo caudal) implicadas en la analgesia intrínseca DNIC proporcionará evidencia de la actividad tónica ON o OFF en estas regiones y, además, especificará aún más el lugar neuroanatómico de este procesamiento anormal del dolor. El análisis de resonancia magnética funcional proporcionará pruebas cruciales de si la FM se debe a un defecto del DNIC o si la anomalía del DNIC es simplemente uno de los signos de la enfermedad.

FUNDAMENTO (investigación propuesta y beneficios potenciales para los pacientes y/o la sociedad):

1. No hay mucha información sobre la enfermedad de FM y las opciones de tratamiento disponibles. Este estudio busca obtener una comprensión mejor y más completa sobre la fibromialgia. Las personas que padecen esta enfermedad experimentan un dolor crónico constante; lo que finalmente resulta en la ausencia de la escuela, el trabajo, etc. Si hay disponible un tratamiento factible para los pacientes de fibromialgia, tendrán un aumento en la satisfacción con la vida y aumentará el biopoder (personas capaces de trabajar y realizar más tareas).

OBJETIVOS ESPECÍFICOS (Objetivos de la Investigación):

a.El principal objetivo de esta Propuesta de Colaboración es investigar los cambios bioquímicos, funcionales y estructurales en neuroimagen tras la estimulación cerebral no invasiva en pacientes con dolor crónico generalizado: fibromialgia (FM). Además, nuestro objetivo es:

* Determinar los efectos de tDCS en el neurotransmisor excitatorio glutamato (Glu) dentro de la ínsula (posterior y anterior) y el tálamo en personas con FM. Los niveles de Glu dentro de la ínsula y el tálamo se reducirán después de la tDCS, lo que refleja una regulación a la baja de la neurotransmisión excitatoria en estas regiones de dolor.

• Investigue si la terapia a largo plazo con tDCS normaliza el grosor de la materia gris en áreas corticales y objetivo asociadas con la percepción y modulación del dolor en FM. El grosor cortical en pacientes con FM volverá a niveles comparables de participantes de control sin dolor de la misma edad y sexo después de tDCS. Estos efectos se detectarán específicamente en las regiones moduladoras del dolor (p. corteza prefrontal lateral dorsal) de pacientes con FM.
• Explore los efectos de la tDCS a largo plazo en la conectividad intrínseca entre el procesamiento del dolor y las regiones moduladoras y otras redes cerebrales (p. red de modo predeterminado, red motora sensorial) en FM. Nuestros datos preliminares sugieren que los pacientes con FM muestran una conectividad mejorada entre varias regiones de procesamiento del dolor y la red de modo predeterminado, una red cerebral específica que está activa durante los períodos de inactividad. Proponemos que tDCS disminuirá la conectividad entre las regiones moduladoras del dolor y otras redes, como la red de modo predeterminado, lo que resultará en una reducción de los síntomas del dolor.

MÉTODOS DE CONTRATACIÓN:

a.Los sujetos potenciales serán reclutados mediante anuncios públicos en las clínicas de la Facultad de Odontología, incluido MCOHR, y el Centro de Investigación de Fatiga y Dolor Crónico, además de otras clínicas de la Universidad de Michigan. También serán reclutados a través de UMClinicalStudies.org, la página web del laboratorio DaSilva (con un volante para el estudio que figura en la investigación actual), ClinicalTrials.gov, y los Institutos Nacionales de Salud de EE. UU. Además, los sujetos pueden ser reclutados por el IP o el personal del estudio en un entorno privado. Los proveedores de atención médica del sujeto potencial podrán sugerir la disponibilidad del estudio e informarles sobre un lugar donde podrán encontrar más información sobre cómo participar en el estudio.

PROCEDIMIENTOS DE ESTUDIO:

1. Este estudio requiere un total de 15 visitas, desglosadas de la siguiente manera: 1 visita de referencia, 3 visitas de MRI, 10 visitas de prueba de tDCS y 1 visita final de seguimiento/información. El paciente participante durará un total de 5 semanas consecutivas. Durante este tiempo, estaremos recopilando evaluaciones clínicas y psicofísicas: imágenes de imágenes de resonancia magnética, datos de tolerancia al dolor DNIC/MAST (computarizados) y cuestionarios de dolor (verbales), prueba sensorial cuantitativa (QST).
2. No se administrarán medicamentos durante este estudio.
3. Los dispositivos utilizados incluirán: MRI, tDCS, MAST/DNIC

RIESGOS/MOLESTIAS:

1. Si bien estas terapias no son invasivas, los participantes del estudio pueden experimentar molestias por el estímulo constante de los procedimientos MAST/DNIC; sin embargo, la presión no es suficiente para dañar el lecho ungueal. Se alienta al participante del estudio a informar a los investigadores sobre cualquier molestia/efecto secundario que experimente durante cualquier punto del estudio, ya que la prioridad del equipo de investigación es mantener seguro al participante del estudio. Con respecto a la prueba tDCS, el participante puede experimentar una sensación de hormigueo temporal y una irritación/enrojecimiento leve de la piel como resultado de las almohadillas de estimulación cerebral.