직접경두개전류자극이 섬유근육통에서 중추신경통처리에 미치는 영향

배경 및 의의:

1. 섬유근육통(FM):

   *섬유근육통은 골관절염 다음으로 두 번째로 흔한 류마티스 질환으로 선진국 인구의 2-4%가 앓고 있습니다.(Jacobsen 및 Bredkjaer, 1992; Wolfe et al., 1990) 1990년 American College of Rheumatology에서 수립한 FM 기준을 충족하려면 개인은 신체의 4사분면(및 축 골격) 모두를 포함하는 만성 광범위 통증과 11개의 검사에서 미리 정의된 18개의 "입찰점" 중. 양성 압통점은 검사자가 약 4kg의 압력을 이러한 지점 중 하나에 가했을 때 개인이 통증을 호소할 때 식별됩니다. FM은 전형적인 "중추" 또는 "비통각성" 통증 증후군입니다. 지난 10년 동안 수행된 연구는 이 상태에 관한 여러 가지 중요한 문제를 명확히 했습니다. 여러 연구에서 신경학적 기능 장애가 이 질병의 특징으로 제안되었으며(Clauw and Crofford, 2003), 이는 다수의 객관적인 기능적 신경 영상 이상에 의해 뒷받침됩니다. (Gracely et al., 2002; Harris et al., 2007; Mountz et al., 1995) 전반적으로 데이터에 따르면 FM의 주요 이상은 중추 신경계 통증 처리의 일반화된 교란으로 개인이 전체 기간 동안 통증을 느끼게 합니다. 염증성 또는 병리학적 손상이 없는 신체. (Clauw and Chrousos, 1997; Yunus, 1992) 지금까지 대부분의 FM 신경영상 연구는 내인성 만성 통증의 영상화가 매우 어렵기 때문에 고통스러운 자극에 대한 뇌 반응을 조사했습니다. (발리키 등, 2007). 그러나 특정 뇌 영역의 변조와 이것이 동일한 피험자 내에서 신경 전달 물질 수준, 네트워크 연결성 및 피질 두께와 같은 구조적 변화에 미치는 영향을 조사한 연구는 거의 없습니다.

2. 경두개 직류 자극(tDCS):

   *특정 신경망에서 뇌 활동을 직접 조절하는 치료법은 FM 환자의 만성 통증을 완화하는 데 특히 적합할 수 있습니다. 궁극적으로 이것은 말초 신경, 척수, 심부 뇌 구조 및 피질을 포함하여 신경축의 여러 수준에서 탐구되고 있는 신경자극 접근법에 대한 관심의 기초가 됩니다.(Lefaucheur, 2004) 중추신경자극법 중 반복적 경두개자기자극법(TMS)과 경두개직류자극법(tDCS)은 비침습적, 무통, 안전한 방식으로 뇌 활동을 변화시킬 수 있어 특히 매력적이다. TMS는 1985년에 개발된 뇌 자극 방법입니다(Barker et al., 1985). 그것은 적절한 자극 코일 기하학과 크기에 의해 작은 뇌 영역에 집중되고 제한될 수 있는 두개골 내부에 전류를 생성하는 시변 자기장을 기반으로 합니다.(Pascual-Leone 외, 1999). 이 전류를 반복적으로 가하면 rTMS(repetitive TMS)가 자극 시간을 넘어 지속되는 피질 변조를 유도합니다.(Pascual-Leone et al., 1999) tDCS는 작용 기전이 다르지만 유사한 조절 효과를 유도한다. 1960년대의 여러 동물 연구에서는 이 기술이 뇌 활동을 안정적으로 변화시킨다는 것을 보여주었습니다(Nitsche et al., 2003a, 2003b). tDCS는 상대적으로 큰 두 전극(양극과 음극) 사이에 흐르는 약한 직류를 두피에 인가하는 것을 기반으로 합니다. 일부 연구에 따르면 tDCS의 효능은 전극 위치 및 전류 강도와 같은 매개변수에 크게 좌우됩니다.(Nitsche et al., 2003a, 2003b) 실제로 운동 피질에 13분 동안 tDCS를 적용하면 몇 시간 동안 피질 흥분성을 조절할 수 있습니다.(Nitsche) 및 Paulus, 2000; Nitsche and Paulus, 2001) 또한, 이 기술은 뇌졸중 및 간질과 같은 신경 정신 장애에서 임상적 이득을 얻는 데 사용될 수 있습니다.(Fregni 및 Pascual-Leone, 2007) 이 연구에서 우리는 생화학, 기능 및 구조 시스템에 대한 5일 tDCS 세션의 조절 효과와 FM의 임상 출력과의 연관성을 조사할 것입니다.

3. FM의 양성자 자기 공명 분광법(H-MRS):

   *H-MRS 신경 영상은 양성자를 여기시키는 무선 주파수를 사용하여 인간 뇌 내의 다중 볼륨 이미지 요소 또는 복셀에서 화학적 스펙트럼을 얻습니다. (Ross and Sachdev, 2004) 특정 분자는 스펙트럼에서 특징적인 공진 주파수로 식별됩니다. 일단 획득되면 스펙트럼을 분석하여 복셀 또는 관심 영역 내의 다른 분자 또는 중추 신경계 대사 산물의 상대적 농도를 결정합니다. 확인된 전형적인 대사산물은 글루타메이트(Glu), N-아세틸-아스파르테이트(NAA), 크레아틴(Cr), 콜린(Cho), 젖산염, 지질, 미오이노시톨, 감마-아미노부티르산(GABA) 및 글루타민(Gln)입니다. Glu와 GABA는 각각 흥분성 및 억제성 신경 전달의 구성 요소이기 때문에 뇌 신경 생리학에 특히 중요합니다. Glu는 시냅스 후 뉴런에 위치한 이온성 및 대사성 수용체 모두에 결합하여 흥분성을 유발합니다(즉, 탈분극). 또한 Glu 신경 전달 강도의 변화는 일반적으로 시냅스 가소성을 나타내며 만성 통증에 관여하는 것으로 제안된 과정입니다(Zhuo, 2008) H-MRS 방법은 종단 연구에 적용할 수 있는 여러 기능을 표시합니다. 고해상도 해부학적 스캔을 사용하여 몇 주 간격을 둔 연속 세션에서 동일한 뇌 영역을 분리할 수 있습니다. 중추 신경계 내의 대사 산물 측정은 통증 분야에서 크게 과소 연구되었습니다. Grachevet al. 신경 생존력 및 기능에 대한 지표인 NAA의 수준이 건강한 사람에 비해 만성 요통이 있는 사람의 배외측 전두엽 피질 내에서 낮다고 보고했습니다(Nakano et al., 1998; Sager et al., 2001). 제어합니다.(Grachev et al., 2000) 또한, 유발된 통증 자극에 대한 Glu 농도의 기능적 변화를 평가하기 위해 H-MRS 기술을 구현하기 위한 최근 조사가 시작되었습니다.(Mullins 외, 2005) Mullins 외. 발에 가해지는 한랭 통증에 대한 반응으로 전대상에서 Glu 수치가 10%까지 증가하는 것을 관찰했습니다. 중추 신경계의 Glu는 FM 병리 생리학에서 역할을 할 수 있습니다. Peres 등의 연구. 글루탐산 작용성 신경 전달에 대한 결과를 가질 가능성이 있는 FM 환자에서 Glu의 뇌척수액 수준이 상승했음을 발견했습니다.(Peres et al., 2004) 글루타메이트 채널 차단제인 케타민의 투여는 FM에서 실험적 통증(Graven-Nielsen et al., 2000) 및 임상적 통증(Cohen et al., 2006)을 감소시키는 것으로 밝혀졌습니다. 또한 우리 그룹은 최근 침술로 FM 환자를 장기간 치료하면 후방 섬엽 내의 Glu 수치가 변화할 수 있으며 이러한 변화가 통증 변화와 높은 상관관계가 있음을 입증했습니다. 및 임상 통증(Harris et al., 2008). 또한, 우리는 최근에 FM 환자와 일치하는 대조군 사이의 후방 섬 Glu와 결합된 Glu + Gln(Glx)을 비교했으며 환자가 Glx(및 Glu) 수준을 높였다는 것을 입증했습니다. (해리스 등, 2009).

4. FM의 휴면 상태 네트워크(RSN):

   • 이전 연구에서는 작업이 없는 상태(즉, 나머지 스캔), 여러 개의 분산된 뇌 영역은 fMRI 신호의 시간적 상관 관계 또는 낮은 주파수 범위에서 "기능적 연결성"을 보여줍니다.(Biswal 등, 1995; Fransson, 2005) 최초의 그러한 연구 중 하나에서 Biswal et al. 대향 반구의 감각 운동 피질에서 휴식 fMRI 신호에서 중요한 상관 관계를 발견했습니다. (Biswal et al., 1995) 이 휴식 상태 네트워크(RSN)는 감각 운동 네트워크 또는 SMN이라고 합니다. (Beckmann et al., 2005) FM 통증은 국소화(보통 연조직)에서 체세포이므로 SMN의 휴식 연결성은 통증 처리 영역에 대한 연결성이 증가함을 보여줄 수 있습니다. DMN(Default Mode Network)과 해부학적으로 일치하는 것을 포함하여 다른 RSN도 설명되었습니다(Greicius et al., 2003)[검토를 위해 (Buckner and Vincent, 2007; Vincent et al., 2007) 참조]. 이 네트워크는 외부적으로 집중된 다양한 작업 조건 동안 "비활성화"(작업 상태 동안보다 휴식 시 더 활성화됨)되는 자기 참조 인식에 추정적으로 관여하는 뇌 영역을 포함합니다. 일반적으로 DMN(그림 1)에는 하두정소엽(IPL)(~BA 40, 39), 후대상피질(~BA 40, 39), 후대상피질(~BA 30, 23, 31) 및 precuneus (~BA 7), 열등, 내측 및 상전두이랑(~BA 8, 9, 10, 47), 해마 형성 및 측면 측두 피질(~BA 21)(Buckner and Vincent, 2007) . DMN의 휴지기 변동은 건강한 대조군에 비해 알츠하이머병(Greicius et al., 2003)에서 연결성이 감소하고 우울증(Greicius et al., 2004)에서 연결성이 증가함을 보여주었습니다. 흥미롭게도 DMN의 휴식 상태 연결성은 개입이나 작업에 대한 응답으로 변경되는 것으로 나타났습니다.(Waites 외, 2005) Waites 외. 활성(인지) 작업 후 휴식 fMRI 데이터에서 중간 정면 이랑과 후방 대상(DMN의 구성 요소) 사이의 연결성이 증가한 것을 발견했습니다. DMN의 자발적인 변동의 기능적 중요성은 논란의 여지가 있지만 Fox와 Raichle은 DMN의 휴식 연결이 여러 뇌 네트워크에 대한 흥분성 및 억제성 입력의 균형을 맞추는 데 기본적이어서 향후 작업 관련 반응을 위한 "이득"을 설정한다고 제안합니다. (Fox and Raichle, 2007) fMRI 신호의 양의 상관관계는 흥분성 연결로 추정되는 반면 음의 상관관계는 억제 연결로 추정됩니다. 우리는 통증 매트릭스 내에서 뇌 처리를 위해 DMN에 의해 ​​설정된 이득 내에서 변경을 초래할 수 있는 통증 매트릭스 영역에서 연결성이 감소된 tDCS의 적용을 제안합니다.

5. 섬유 근육통의 백색(WM) 및 회색 물질(GM) 가소성:

   * 피질 맨틀은 GM의 얇은 층으로 구성된 고도로 전문화되고 접힌 구조입니다. 피질 맨틀 두께의 비정상적인 변화는 피질 박판의 고유 구조 및 완전성의 병태생리학적 변화를 반영할 수 있습니다. 최근 일부 연구에서는 요통(Apkarian et al., 2004), 편두통(DaSilva et al., 2007b; Granziera et al., 2006) 및 삼차 신경병성 통증(예비 데이터 참조)과 같은 만성 통증 질환에서 이러한 상관관계를 보여주었습니다. . 이러한 질병의 변화의 의미는 퇴행성 과정 또는 신경가소성 관련 메커니즘입니다. Apkarian과 동료들(Apkarian et al., 2004)은 체적 기반 접근법을 사용하여 건강한 대조군과 비교할 때 만성 요통 환자의 DLPFC 회백질 감소를 발견했습니다. 보다 최근에는 건강한 대조군과 비교했을 때 섬유 근육통 환자의 부해마 및 대상 피질에서도 이러한 GM 부피 감소가 발견되었습니다. 그러나 섬유근육통 환자의 GM에서 관찰된 유사한 변화는 통증 지구력보다 동반이환 정동 장애와 더 관련이 있는 것으로 보입니다(Peres et al., 2004; Wood et al., 2009). 삼차신경병성 통증 환자에서 보다 민감하고 신뢰할 수 있는 신경영상 도구를 사용하여 우리 그룹은 기능적 이질통(브러시 유발 통증) 활성화와 공간적으로 공동 국소화된 피질 두께 변화를 발견했습니다. 또한, 만성 통증 환자의 구조적 및 기능적 동시 변화 패턴은 체성 국소화(감각 운동 피질), 특정 영역의 알려진 기능(감각-차별 및 정서적-동기), 이질통 자극에 따른 밑줄 활성화/비활성화 및 장애 기간(예비 데이터 참조). 편두통 환자에 대한 또 다른 연구에서 우리는 대조군에 비해 편두통 환자에서 꼬리 감각 운동 피질의 피질 두께가 증가한 것을 발견했습니다(DaSilva et al., 2007a). 피질 맨틀에서 감각 피질의 두께 변화는 만성 통증으로 인한 만성 감각 자극 때문일 수 있습니다. 이것은 운동 시스템의 지속적인 자극 후에 피질이 두꺼워지는 것을 보여준 최근 연구와 일치합니다(Draganski et al., 2004). 이 연구에서 저글링을 배운 지원자들은 미리 학습한 단계와 비교하여 운동-시각 영역(MT/V5)뿐만 아니라 운동 피질의 일시적이고 선택적인 두꺼워짐을 보여주었습니다. 이것은 만성 통증에서 감각 식별 및 정동 동기 신경 시스템의 과도한 자극이 분자 수준에서 오피오이드 작용 시스템에 의한 비효율적인 통증 조절과 함께 국소화되는 피질의 구조적 변화를 유발할 수 있음을 시사합니다.

6. 미만성 유해 억제 제어(DNIC)의 평가:

   • CMI와 관련된 자발성 통증 및 통각과민이 내인성 진통제 시스템의 조절 장애로 인한 것임을 암시하는 일련의 증거가 있습니다. 가장 잘 알려진 내인성 진통제 시스템은 CMI에서 정상적으로 기능하는 것으로 보이는 내인성 오피오이드 시스템입니다. DNIC(Diffuse Noxious Inhibitory Controls)라고 하는 또 다른 시스템은 지혈대 허혈 또는 고통스러울 정도로 뜨겁거나 차가운 물에 담그는 것과 같이 신체의 어느 곳에나 적용되는 유해한 자극에 의해 유발되는 광범위한 진통을 특징으로 합니다. 수렴형 2차 뉴런 및 척수-뇌 루프를 포함하는 DNIC 효과의 광범위한 특성은 FM과 같은 CMI 장애의 광범위한 확산 통증과 일치합니다. 여러 연구 결과에 따르면 CMI에서 DNIC가 변경될 수 있습니다. Lautenbacher와 Rollman은 뜨거운 물에 담그면 유발되는 DNIC가 건강한 대조군에서 고통스러운 전기 자극에 대한 민감도를 감소시키지만 FM 환자에게는 효과가 없음을 관찰했습니다. Marchand[미발표 관찰]는 고통스러울 정도로 뜨거운 물에 팔을 담그는 것을 컨디셔닝 및 통증 자극으로 사용하여 유사한 효과를 보고했습니다. 이 방법은 건강한 대조군의 통증 등급에 대한 DNIC의 효과를 보여주지만 FM에는 효과가 없습니다. Kosek과 Hansson은 지혈대 허혈의 DNIC 조작이 FM 환자가 아닌 대조군에서 고통스러운 압력에 대한 민감도를 감소시킨다는 것을 발견했습니다.
   • 함께, 이러한 결과는 FM의 통증과 압통이 긴장성 비활성 DNIC 진통제 시스템 때문일 수 있다는 가설과 일치합니다. 그러나 이러한 결과는 인과관계를 명시하지 않으며 질병의 광범위하게 진행 중인 통증에 대한 반응으로 CMI에서 DNIC가 긴장성으로 활성화되는 메커니즘을 나타낼 수도 있습니다. 이러한 대체 메커니즘은 기존의 정신 물리학 테스트를 사용하여 분리할 수 없습니다. fMRI 스캐너에서 테스트를 수행하면 DNIC 시스템이 환자 모집단에서 "OFF"로 유지되는 경우와 DNIC 시스템이 지속적으로 "ON"으로 유지되기 때문에 이러한 메커니즘을 차별화할 수 있습니다. 본질적인 DNIC 진통과 관련된 뇌간 영역(예: 꼬리 수질)의 활동에 대한 fMRI 분석은 이러한 영역에서 강장제 ON 또는 OFF 활동에 대한 증거를 제공하고 추가로 이러한 비정상적인 통증 처리의 신경해부학적 위치를 지정합니다. fMRI 분석은 FM이 DNIC 결함으로 인한 것인지 또는 DNIC 이상이 단순히 질병의 징후 중 하나인지에 대한 결정적인 증거를 제공할 것입니다.

근거(제안된 연구 및 환자 및/또는 사회에 대한 잠재적 이점):

1. FM 질병 및 사용 가능한 치료 옵션에 대한 정보가 많지 않습니다. 이 연구는 Fibromyalgia에 대한 더 나은, 더 건전한 이해를 얻고자 합니다. 이 질병으로 고통받는 사람들은 지속적이고 만성적인 통증을 경험합니다. 결국 학교, 직장 등에서 결석하게 됩니다. 섬유근육통 환자에게 실행 가능한 치료가 가능하다면 삶의 만족도가 높아지고 생체 능력(더 많은 작업을 수행할 수 있는 사람)이 증가할 것입니다.

특정 목표(연구 목표):

a.이 공동 제안의 주요 목표는 만성 광범위 통증인 섬유근육통(FM) 환자에서 비침습적 뇌 자극 후 생화학적, 기능적 및 구조적 신경 영상 변화를 조사하는 것입니다. 또한 다음을 목표로 합니다.

* FM이 있는 개인의 인슐라(후방 및 전방) 및 시상 내의 흥분성 신경 전달 물질 글루타메이트(Glu)에 대한 tDCS의 효과를 결정합니다. insula와 thalamus 내의 Glu 수준은 tDCS에 따라 감소할 것이며, 이는 이러한 통증 영역에서 흥분성 신경 전달의 하향 조절을 반영합니다.

• tDCS를 사용한 장기 요법이 FM의 통증 인식 및 변조와 관련된 대상 및 피질 영역의 회백질 두께를 정상화하는지 여부를 조사합니다. FM 환자의 피질 두께는 tDCS에 따라 비슷한 연령 및 성별 일치 무통 대조군 참가자 수준으로 돌아갑니다. 이러한 효과는 통증 조절 영역(예: FM 환자의 등쪽 외측 전두엽 피질).
• 통증 처리와 조절 영역 및 기타 뇌 네트워크(예: 기본 모드 네트워크, 감각 운동 네트워크) FM. 우리의 예비 데이터는 FM 환자가 다양한 통증 처리 영역과 비활성 기간 동안 활성화되는 특정 뇌 네트워크인 기본 모드 네트워크 사이의 연결성이 향상되었음을 시사합니다. 우리는 tDCS가 통증 조절 영역과 기본 모드 네트워크와 같은 다른 네트워크 간의 연결성을 감소시켜 통증 증상을 감소시킬 것이라고 제안합니다.

모집 방법:

a.잠재적 피험자는 다른 University of Michigan 클리닉 외에도 MCOHR, 만성 통증 및 피로 연구 센터를 포함한 치과 대학 클리닉의 공개 광고를 통해 모집됩니다. 또한 UMClinicalStudies.org, DaSilva 연구소 웹페이지(현재 연구에 나열된 연구 전단지 포함), ClinicalTrials.gov, 및 미국 국립 보건원. 또한 피험자는 개인 환경에서 PI 또는 연구 직원이 모집할 수 있습니다. 잠재적 피험자의 의료 서비스 제공자는 연구의 가능성을 제안하고 연구 참여에 대한 자세한 정보를 찾을 수 있는 장소를 알려줄 수 있습니다.

연구 절차:

1. 이 연구에는 총 15회의 방문이 필요하며 다음과 같이 분류됩니다: 기준선 방문 1회, MRI 방문 3회, tDCS 테스트 방문 10회, 최종 후속 조치/보고 방문 1회. 환자 참가자는 총 5주 동안 지속됩니다. 이 기간 동안 MRI 사진 이미징, DNIC/MAST 통증 내성 데이터(전산화), 통증 설문지(구두), 정량적 감각 검사(QST)와 같은 임상 및 심리물리학적 평가를 수집할 것입니다.
2. 이 연구 중에는 약물을 투여하지 않습니다.
3. 사용되는 장치에는 MRI, tDCS, MAST/DNIC가 포함됩니다.

위험/불편:

1. 이러한 요법은 비침습적이지만 연구 참가자는 MAST/DNIC 절차의 지속적인 자극으로 인해 불쾌감을 경험할 수 있습니다. 그러나 압력은 네일 베드를 손상시키기에 충분하지 않습니다. 연구 팀의 우선 순위는 연구 참여자의 안전을 유지하는 것이기 때문에 연구 참여자는 연구 중 어느 시점에서든 경험하는 불편함/부작용을 연구자에게 알리도록 권장됩니다. tDCS 테스트와 관련하여 참가자는 뇌 자극 패드로 인해 일시적인 따끔거림과 경미한 피부 자극/발적을 경험할 수 있습니다.