Účinky přímé stimulace transkraniálního proudu na zpracování centrální nervové bolesti u fibromyalgie

POZADÍ A VÝZNAM:

1. Fibromyalgie (FM):

   *Fibromyalgie je po osteoartróze druhou nejčastější revmatologickou poruchou, která postihuje 2–4 % populace průmyslových zemí. (Jacobsen a Bredkjaer, 1992; Wolfe et al., 1990) Aby jednotlivec splnil kritéria pro FM stanovená American College of Rheumatology v roce 1990, musí mít jak chronickou rozšířenou bolest zahrnující všechny čtyři kvadranty těla (a axiální skelet), tak přítomnost 11. z 18 předem definovaných „nabídkových bodů“ při zkoušce. Pozitivní citlivý bod je identifikován, když si jedinec stěžuje na bolest, když vyšetřující na jeden z těchto bodů působí tlakem přibližně čtyř kilogramů. FM je typický syndrom "centrální" nebo "nenociceptivní" bolesti. Výzkum provedený v posledním desetiletí objasnil řadu důležitých otázek týkajících se tohoto stavu. Mnoho studií naznačuje neurologickou dysfunkci jako charakteristický znak tohoto onemocnění (Clauw a Crofford, 2003), což je podporováno řadou objektivních funkčních neurozobrazovacích abnormalit. (Gracely et al., 2002; Harris et al., 2007; Mountz et al., 1995) Celkově data naznačují, že primární abnormalitou FM je generalizovaná porucha zpracování bolesti v centrálním nervovém systému, která vede jedince k tomu, že cítí bolest po celou dobu těla bez zánětlivého nebo pato-anatomického poškození. (Clauw a Chrousos, 1997; Yunus, 1992) Většina dosavadních FM neuroimagingových studií zkoumala reakce mozku na bolestivý podnět, protože zobrazování endogenní chronické bolesti je notoricky obtížné. (Baliki et al., 2007). Nicméně jen málo studií zkoumalo modulaci specifických oblastí mozku a jak to ovlivňuje hladiny neurotransmiterů, konektivitu sítě a strukturální změny, jako je tloušťka kůry u stejných subjektů.

2. Transkraniální stimulace stejnosměrným proudem (tDCS):

   *Terapie, které přímo modulují mozkovou aktivitu ve specifických neuronových sítích, mohou být zvláště vhodné k úlevě od chronické bolesti u jedinců s FM. To je v konečném důsledku základem zájmu o neurostimulační přístupy, které jsou zkoumány na různých úrovních neuroaxy, včetně periferních nervů, míchy, hlubokých mozkových struktur a kůry. (Lefaucheur, 2004) Mezi metodami centrální neurostimulace jsou zvláště atraktivní dvě z nich, repetitivní transkraniální magnetická stimulace (TMS) a transkraniální stimulace stejnosměrným proudem (tDCS), protože dokážou změnit mozkovou aktivitu neinvazivním, bezbolestným a bezpečným způsobem. TMS je metoda stimulace mozku, která byla vyvinuta v roce 1985 (Barker et al., 1985). Je založeno na časově se měnícím magnetickém poli, které generuje elektrický proud uvnitř lebky, kde může být zaměřen a omezen na malé oblasti mozku vhodnou geometrií a velikostí stimulační cívky. (Pascual-Leone a kol., 1999). Tento proud, pokud je aplikován opakovaně, repetitivní TMS (rTMS), indukuje kortikální modulaci, která přetrvává po dobu stimulace. (Pascual-Leone et al., 1999) Ačkoli má tDCS různé mechanismy účinku, vyvolává podobné modulační účinky. Několik studií na zvířatech v 60. letech minulého století ukázalo, že tato technika spolehlivě mění mozkovou aktivitu (Nitsche et al., 2003a, 2003b). tDCS je založeno na aplikaci slabého stejnosměrného proudu na pokožku hlavy, který protéká mezi dvěma relativně velkými elektrodami – anodou a katodou. Některé studie ukázaly, že účinnost tDCS kriticky závisí na parametrech, jako je poloha elektrody a síla proudu. (Nitsche et al., 2003a, 2003b) Ve skutečnosti aplikace tDCS po dobu 13 minut na motorickou kůru může modulovat kortikální excitabilitu na několik hodin. (Nitsche a Paulus, 2000; Nitsche a Paulus, 2001) Kromě toho může být tato technika použita k získání klinických zisků u neuropsychiatrických poruch, jako je mrtvice a epilepsie. (Fregni a Pascual-Leone, 2007) V této studii budeme zkoumat modulační účinek 5 denních sezení tDCS na biochemické, funkční a strukturální systémy a jeho souvislost s klinickým výstupem u FM.

3. Protonová magnetická rezonanční spektroskopie (H-MRS) ve FM:

   *H-MRS neuroimaging získává chemická spektra z více objemových obrazových prvků nebo voxelů v lidském mozku pomocí radiofrekvencí, které excitují protony. (Ross a Sachdev, 2004) Specifické molekuly jsou identifikovány podle jejich charakteristické rezonanční frekvence ve spektru. Jakmile jsou získána, spektra se analyzují, aby se určily relativní koncentrace různých molekul nebo metabolitů centrálního nervového systému ve voxelu nebo zájmové oblasti. Typické identifikované metabolity jsou: glutamát (Glu), N-acetyl-aspartát (NAA), kreatin (Cr), cholin (Cho), laktát, lipid, myoinositol, kyselina gama-aminomáselná (GABA) a glutamin (Gln). Glu a GABA jsou zvláště důležité pro neurofyziologii mozku, protože jsou součástí excitační a inhibiční neurotransmise. Glu se váže na ionotropní i metabotropní receptory umístěné na postsynaptických neuronech a způsobuje excitabilitu (tj. depolarizace). Navíc změny v síle neurotransmise Glu jsou typicky indikátorem synaptické plasticity, což je proces, o kterém se předpokládá, že se podílí na chronické bolesti. (Zhuo, 2008) Metody H-MRS vykazují řadu vlastností, které jsou přístupné longitudinálním studiím. Anatomické skeny s vysokým rozlišením lze použít k izolaci identických oblastí mozku na po sobě jdoucích sezeních, která jsou od sebe vzdálena i týdny. Měření metabolitů v centrálním nervovém systému bylo v oblasti bolesti do značné míry málo studováno. Grachev a kol. uvádí, že hladina NAA, markeru pro životaschopnost a také funkci neuronů (Nakano et al., 1998; Sager et al., 2001), je nižší v dorzolaterálním prefrontálním kortexu jedinců s chronickou bolestí dolní části zad ve srovnání se zdravými ovládání. (Grachev et al., 2000) Kromě toho nedávný výzkum začal zavádět technologii H-MRS k posouzení funkčních změn v koncentracích Glu v reakci na vyvolané podněty bolesti. (Mullins et al., 2005) Mullins et al. pozorovali, že hladiny Glu se zvyšují až o 10 % v předním cingulu v reakci na chladovou bolest aplikovanou na nohu. Glu v centrálním nervovém systému může hrát roli v patofyziologii FM. Studie Perese et al. zjistili, že hladiny Glu v mozkomíšním moku byly u pacientů s FM zvýšené, což může mít důsledky pro glutamátergní neurotransmisi. (Peres et al., 2004) Bylo zjištěno, že podávání ketaminu, blokátoru glutamátových kanálů, snižuje experimentální bolest (Graven-Nielsen et al., 2000) a klinickou bolest (Cohen et al., 2006) u FM. Naše skupina navíc nedávno prokázala, že dlouhodobá léčba pacientů s FM akupunkturou může vést ke změnám hladin Glu v zadním inzulinu a že tyto změny vysoce korelují se změnami bolesti: větší snížení Glu je spojeno s větším snížením obou experimentálních a klinická bolest (Harris et al., 2008). Kromě toho jsme nedávno porovnávali zadní insula Glu a kombinovanou Glu + Gln (Glx) mezi pacienty s FM a odpovídajícími kontrolami a prokázali jsme, že pacienti mají zvýšené hladiny Glx (a Glu). (Harris a kol., 2009).

4. Sítě v klidovém stavu (RSN) v FM:

   • Předchozí studie zjistily, že ve stavu bez úkolů (tj. klidový sken), více distribuovaných oblastí mozku demonstruje časovou korelaci signálu fMRI nebo "funkční konektivitu" v nízkofrekvenčních rozsazích. (Biswal a kol., 1995; Fransson, 2005) V jedné z prvních takových studií Biswal et al. našli významnou korelaci v klidovém signálu fMRI ze senzomotorických kortexů opačných hemisfér. (Biswal et al., 1995) Tato síť klidového stavu (RSN) byla označována jako senzomotorická síť nebo SMN. (Beckmann et al., 2005) Bolest FM je v lokalizaci somatická (obvykle měkká tkáň), takže klidová konektivita v SMN může vykazovat zvýšenou konektivitu k oblastem zpracování bolesti. Byly také popsány další RSN, včetně jednoho anatomicky konzistentního se sítí výchozího režimu (DMN) (Greicius a kol., 2003) [přehled viz (Buckner a Vincent, 2007; Vincent a kol., 2007)]. Tato síť zahrnuje oblasti mozku, které se domněle zabývají sebereferenčním poznáním, které je „deaktivováno“ (aktivnější v klidu než během úkolového stavu) během různých externě zaměřených úkolů. Typicky DMN (obrázek 1) zahrnuje dolní parietální lalůček (IPL) (~BA 40, 39), zadní cingulární kůru (~BA 40, 39), zadní cingulární kůru (~BA 30, 23, 31) a precuneus (~BA 7), oblasti dolního, středního a horního frontálního gyru (~BA 8, 9, 10, 47), formace hipokampu a laterální temporální kůra (~BA 21) (Buckner a Vincent, 2007) . Klidové fluktuace v DMN prokázaly sníženou konektivitu u Alzheimerovy choroby (Greicius et al., 2003) a zvýšenou konektivitu u deprese (Greicius et al., 2004) ve srovnání se zdravými kontrolami. Zajímavé je, že se také ukázalo, že konektivita v klidovém stavu v DMN se mění v reakci na zásah nebo úkol. (Waites a kol., 2005) Waites a kol. zjistili zvýšenou konektivitu mezi středním frontálním gyrusem a zadním cingulátem (součástí DMN) v klidových datech fMRI po aktivní (kognitivní) úloze. Zatímco funkční význam spontánních fluktuací v DMN zůstává kontroverzní, Fox a Raichle naznačují, že klidová konektivita v DMN je zásadní pro vyvážení excitačních a inhibičních vstupů do více mozkových sítí, čímž se stanoví „zisk“ pro budoucí reakci související s úkoly. (Fox a Raichle, 2007) Pozitivní korelace v signálu fMRI se týkají domněle excitačních spojení, zatímco negativní korelace implikují domnělou inhibiční konektivitu. Navrhujeme, aby aplikace tDCS se sníženou konektivitou v oblastech matrix bolesti, která může vést ke změně zisku nastaveného DMN pro zpracování mozku v matrix bolesti.

5. Plastičnost bílé (WM) a šedé hmoty (GM) u fibromyalgie:

   Kortikální plášť je vysoce specializovaná, složená struktura složená z tenké vrstvy GM. Abnormální změny v tloušťce kortikálního pláště mohou odrážet patofyziologické změny vnitřní struktury a integrity kortikálních lamin. Nedávno některé studie prokázaly tuto korelaci u chronických bolestivých onemocnění, jako je bolest zad (Apkarian et al., 2004), migréna (DaSilva et al., 2007b; Granziera et al., 2006) a neuropatická bolest trigeminu (viz předběžné údaje) . Důsledky změn u těchto onemocnění jsou buď degenerativní procesy nebo mechanismy spojené s neuroplasty. Apkarian a kolegové (Apkarian et al., 2004) zjistili snížení šedé hmoty DLPFC pacientů s chronickou bolestí zad ve srovnání se zdravými kontrolami za použití volumetrického přístupu. Nedávno bylo takové snížení objemu GM zjištěno také v parahipokampu a cingulární kůře pacientů s fibromyalgií ve srovnání se zdravými kontrolami. Zdá se však, že podobné změny pozorované u GM pacientů s fibromyalgií mohou souviset spíše s komorbidními afektivními poruchami než s vytrvalostí bolesti (Peres et al., 2004; Wood et al., 2009). Pomocí citlivějších a spolehlivějších neurozobrazovacích nástrojů u pacientů s trigeminální neuropatickou bolestí naše skupina nalezla změny tloušťky kortikální kůry, které byly prostorově lokalizovány s funkční alodynickou aktivací (bolest vyvolaná kartáčkem). Kromě toho je tento vzorec souběžných strukturálních a funkčních změn u pacientů s chronickou bolestí ovlivněn somatotopickou lokalizací (senzorimotorická kůra), známou funkčností specifické oblasti (senzoricky-diskriminační a afektivně-motivační), podtrženou aktivací/deaktivací po alodynické stimulaci a trvání poruchy (viz předběžné údaje). V jiné studii u pacientů s migrénou jsme zjistili zvýšenou tloušťku kůry kaudálního senzomotorického kortexu u migreniků ve srovnání s kontrolami (DaSilva et al., 2007a). V kortikálním plášti mohou být změny tloušťky v senzorickém kortexu způsobeny chronickou senzorickou stimulací vyvolanou chronickou bolestí. To je v souladu s nedávnou studií, která prokázala ztluštění kůry po trvalé stimulaci motorického systému (Draganski et al., 2004). V této studii dobrovolníci, kteří se naučili žonglovat, vykazovali přechodné a selektivní ztluštění motorického kortexu, stejně jako pohybově-vizuálních oblastí (MT/V5), ve srovnání s předem naučenou fází. To naznačuje, že nadměrná stimulace senzoricky-diskriminačních a afektivně-motivačních neuronových systémů u chronické bolesti může vyvolat strukturální změny v kůře, která je lokalizována společně s neefektivní modulací bolesti opioidergním systémem na molekulární úrovni.

6. Hodnocení difuzních škodlivých inhibičních kontrol (DNIC):

   • Existuje řada důkazů, které naznačují, že spontánní bolest a hyperalgezie spojená s CMI je způsobena dysregulací vnitřních analgetických systémů. Nejznámějším vnitřním analgetickým systémem je endogenní opioidní systém, který u CMI zřejmě funguje normálně. Další systém, nazvaný DNIC (Diffuse Noxious Inhibitory Controls), je charakterizován rozšířenou analgezií vyvolanou škodlivým podnětem aplikovaným kdekoli na těle, jako je turniketová ischemie nebo ponoření do bolestivě horké nebo studené vody. Rozšířená povaha efektu DNIC, zahrnující konvergentní neurony druhého řádu a spinální mozkovou smyčku, je v souladu s difúzně rozšířenou bolestí poruch CMI, jako je FM. Výsledky několika studií naznačují, že DNIC může být u CMI změněno. Lautenbacher a Rollman pozorovali, že DNIC vyvolaný ponořením do horké vody snížil citlivost na bolestivé elektrické stimuly u zdravých kontrolních subjektů, ale neměl žádný účinek u pacientů s FM. Marchand [nepublikovaná pozorování] ohlásil podobný účinek při použití ponoření paže do bolestivě horké vody jako stimulace i stimulace bolesti. Tato metoda ukazuje účinek DNIC na hodnocení bolesti u zdravých kontrol, ale žádný účinek na FM. Kosek a Hansson zjistili, že manipulace DNIC ischemie turniketu snížila citlivost na bolestivý tlak u kontrolních subjektů, ale ne u pacientů s FM.
   • Společně jsou tyto výsledky v souladu s hypotézou, že bolest a citlivost v FM mohou být způsobeny tonicky neaktivními analgetickými systémy DNIC. Tyto výsledky však nespecifikují kauzalitu a mohly by také představovat mechanismus, ve kterém je DNIC tonicky aktivován v CMI v reakci na rozšířenou přetrvávající bolest onemocnění. Tyto alternativní mechanismy nelze oddělit pomocí konvenčních psychofyzických testů. Provedení testů ve skeneru fMRI tyto mechanismy odliší, protože v jednom případě zůstává systém DNIC v populaci pacientů „OFF“, v druhém případě je systém DNIC neustále „ON“. fMRI analýza aktivity v oblastech mozkového kmene (např. kaudální dřeně) zapojených do vnitřní analgezie DNIC poskytne důkaz o tonické ON nebo OFF aktivitě v těchto oblastech a navíc dále specifikuje neuroanatomické místo tohoto abnormálního zpracování bolesti. Analýza fMRI poskytne zásadní důkaz o tom, zda FM vyplývá z defektu DNIC, nebo zda je abnormalita DNIC pouze jedním z příznaků onemocnění.

ODŮVODNĚNÍ (navrhovaný výzkum a potenciální přínosy pro pacienty a/nebo společnost):

1. O onemocnění FM a možnostech léčby není k dispozici mnoho informací. Tato studie se snaží získat lepší a prospěšnější pochopení fibromyalgie. Lidé trpící touto nemocí pociťují neustálou chronickou bolest; což v konečném důsledku vede k absenci ve škole, v práci atd. Pokud je pro pacienty trpící fibromyalgií dostupná vhodná léčba, zvýší se u nich spokojenost se životem a zvýší se biologická síla (lidé schopní pracovat a vykonávat více úkolů).

KONKRÉTNÍ CÍLE (cíle výzkumu):

a.Hlavním cílem tohoto společného návrhu je prozkoumat biochemické, funkční a strukturální změny neurozobrazování po neinvazivní mozkové stimulaci u pacientů s chronickou rozšířenou bolestí: fibromyalgie (FM). Kromě toho se snažíme:

*Určete účinky tDCS na excitační neurotransmiter glutamát (Glu) v insula (zadní a přední) a thalamu u jedinců s FM. Hladiny Glu v insula a thalamu budou po tDCS sníženy, což odráží snížení regulace excitační neurotransmise v těchto oblastech bolesti.

• Zkoumejte, zda dlouhodobá terapie tDCS normalizuje tloušťku šedé hmoty v cílových a kortikálních oblastech spojených s vnímáním bolesti a modulací v FM. Kortikální tloušťka u pacientů s FM se po tDCS vrátí na srovnatelné úrovně účastníků bezbolestné kontroly odpovídající věku a pohlaví. Tyto účinky budou specificky detekovány v oblastech modulujících bolest (např. dorzální laterální prefrontální kortex) pacientů s FM.
• Prozkoumejte účinky dlouhodobého tDCS na vnitřní konektivitu mezi oblastmi zpracování bolesti a modulačními oblastmi a dalšími mozkovými sítěmi (např. výchozí režim síť, senzorická motorická síť) v FM. Naše předběžné údaje naznačují, že pacienti s FM vykazují zvýšenou konektivitu mezi různými oblastmi zpracování bolesti a sítí výchozího režimu, specifickou mozkovou sítí, která je aktivní během období nečinnosti. Navrhujeme, že tDCS sníží konektivitu mezi oblastmi modulující bolest a jinými sítěmi, jako je síť výchozího režimu, což povede ke snížení symptomů bolesti.

METODY NÁBORU:

a. Potenciální subjekty budou získávány veřejnou reklamou na klinikách School of Dentistry, včetně MCOHR, a ve Středisku pro výzkum chronické bolesti a únavy kromě dalších klinik University of Michigan. Budou také přijímáni prostřednictvím UMClinicalStudies.org, webové stránky laboratoře DaSilva (s letákem ke studii uvedené v aktuálním výzkumu), ClinicalTrials.gov, a americký Národní institut zdraví. Kromě toho mohou být subjekty náborovány PI nebo studijním personálem v soukromém prostředí. Poskytovatelé zdravotní péče potenciálnímu subjektu budou moci navrhnout dostupnost studie a informovat je o místě, kde naleznou další informace o účasti ve studii.

STUDIJNÍ POSTUPY:

1. Tato studie vyžaduje celkem 15 návštěv, rozdělených podle následujícího: 1 základní návštěva, 3 návštěvy MRI, 10 testovacích návštěv tDCS a 1 závěrečná následná/debriefingová návštěva. Pacientský účastník vydrží celkem 5 po sobě jdoucích týdnů. Během této doby budeme shromažďovat klinická a psychofyzikální hodnocení: zobrazení pomocí MRI, data tolerance bolesti DNIC/MAST (počítačově) a dotazníky bolesti (verbální), kvantitativní senzorický test (QST).
2. Během této studie nebudou podávány žádné léky
3. Používaná zařízení budou zahrnovat: MRI, tDCS, MAST/DNIC

RIZIKA/NEKOMFORT:

1. I když jsou tyto terapie neinvazivní, účastníci studie mohou pociťovat nepříjemnosti z neustálého stimulu z procedur MAST/DNIC; tlak však nestačí k poškození nehtového lůžka. Účastníkovi studie se doporučuje, aby informoval výzkumné pracovníky o jakémkoli nepohodlí/nežádoucích účincích, které pociťují během kteréhokoli bodu studie, protože prioritou výzkumného týmu je udržet účastníka studie v bezpečí. Pokud jde o testování tDCS, může účastník pociťovat dočasné brnění a drobné podráždění/zarudnutí kůže v důsledku podložek na stimulaci mozku.