Effetti della stimolazione della corrente transcranica diretta sull'elaborazione del dolore neurale centrale nella fibromialgia

CONTESTO E SIGNIFICATO:

1. Fibromialgia (FM):

   *La fibromialgia è la seconda malattia reumatologica più comune, dopo l'osteoartrosi, che affligge il 2-4% della popolazione dei paesi industrializzati. (Jacobsen e Bredkjaer, 1992; Wolfe et al., 1990) Per soddisfare i criteri per FM stabiliti dall'American College of Rheumatology nel 1990, un individuo deve avere sia dolore cronico diffuso che coinvolge tutti e quattro i quadranti del corpo (e lo scheletro assiale), sia la presenza di 11 di 18 "tender points" predefiniti in esame. Un tender point positivo viene identificato quando un individuo lamenta dolore quando un esaminatore applica una pressione di circa quattro chilogrammi su uno di questi punti. FM è il prototipo della sindrome del dolore "centrale" o "non nocicettivo". La ricerca condotta nell'ultimo decennio ha chiarito una serie di questioni importanti riguardanti questa condizione. Diversi studi suggeriscono che la disfunzione neurologica sia un segno distintivo di questa malattia (Clauw e Crofford, 2003), e questo è supportato da una serie di anomalie funzionali oggettive di neuroimaging. (Gracely et al., 2002; Harris et al., 2007; Mountz et al., 1995) Nel complesso, i dati suggeriscono che l'anomalia primaria nella FM è un disturbo generalizzato nell'elaborazione del dolore del sistema nervoso centrale, che porta gli individui a percepire il dolore durante tutto il corpo in assenza di danno infiammatorio o pato-anatomico. (Clauw e Chrousos, 1997; Yunus, 1992) La maggior parte degli studi di neuroimaging FM fino ad oggi ha esaminato le risposte cerebrali a uno stimolo doloroso, poiché l'imaging del dolore cronico endogeno è notoriamente difficile. (Baliki et al., 2007). Tuttavia, pochi studi hanno esaminato la modulazione di specifiche regioni cerebrali e il modo in cui ciò influisce sui livelli dei neurotrasmettitori, sulla connettività di rete e sui cambiamenti strutturali come lo spessore corticale all'interno degli stessi soggetti.

2. Stimolazione transcranica a corrente continua (tDCS):

   *Le terapie che modulano direttamente l'attività cerebrale in specifiche reti neurali potrebbero essere particolarmente adatte per alleviare il dolore cronico negli individui con FM. In definitiva, questo è alla base dell'interesse per gli approcci di neurostimolazione, che vengono esplorati a più livelli del neuroasse, inclusi i nervi periferici, il midollo spinale, le strutture cerebrali profonde e la corteccia. (Lefaucheur, 2004) Tra i metodi di neurostimolazione centrale, due di essi, la stimolazione magnetica transcranica ripetitiva (TMS) e la stimolazione transcranica a corrente continua (tDCS), sono particolarmente interessanti in quanto possono modificare l'attività cerebrale in modo non invasivo, indolore e sicuro. La TMS è un metodo di stimolazione cerebrale sviluppato nel 1985 (Barker et al., 1985). Si basa su un campo magnetico variabile nel tempo che genera una corrente elettrica all'interno del cranio dove può essere focalizzata e limitata a piccole aree cerebrali mediante un'appropriata geometria e dimensione della bobina di stimolazione. (Pascual-Leone et al., 1999). Questa corrente, se applicata ripetutamente, ripetitive TMS (rTMS), induce una modulazione corticale che dura oltre il tempo di stimolazione. (Pascual-Leone et al., 1999) Sebbene tDCS abbia diversi meccanismi di azione, induce effetti modulatori simili. Diversi studi sugli animali negli anni '60 hanno dimostrato che questa tecnica modifica l'attività cerebrale in modo affidabile (Nitsche et al., 2003a, 2003b). tDCS si basa sull'applicazione di una debole corrente continua al cuoio capelluto che scorre tra due elettrodi relativamente grandi: anodo e catodo. Alcuni studi hanno dimostrato che l'efficacia della tDCS dipende in modo critico da parametri come la posizione dell'elettrodo e l'intensità della corrente. (Nitsche et al., 2003a, 2003b) Infatti, l'applicazione di tDCS per 13 minuti alla corteccia motoria può modulare l'eccitabilità corticale per diverse ore. (Nitsche e Paulus, 2000; Nitsche e Paulus, 2001) Inoltre, questa tecnica può essere utilizzata per ottenere vantaggi clinici in disturbi neuropsichiatrici come l'ictus e l'epilessia. (Fregni e Pascual-Leone, 2007) In questo studio indagheremo l'effetto modulatorio di 5 sessioni giornaliere di tDCS sui sistemi biochimici, funzionali e strutturali e la sua associazione con l'output clinico nella FM.

3. Spettroscopia di risonanza magnetica protonica (H-MRS) in FM:

   *Il neuroimaging H-MRS ottiene spettri chimici da più elementi volume-immagine, o voxel, all'interno del cervello umano utilizzando radiofrequenze che eccitano i protoni. (Ross e Sachdev, 2004) Le molecole specifiche sono identificate dalla loro caratteristica frequenza di risonanza nello spettro. Una volta acquisiti, gli spettri vengono analizzati per determinare le concentrazioni relative di diverse molecole o metaboliti del sistema nervoso centrale all'interno del voxel o della regione di interesse. I metaboliti tipici identificati sono: glutammato (Glu), N-acetil-aspartato (NAA), creatina (Cr), colina (Cho), lattato, lipidi, mioinositolo, acido gamma-aminobutirrico (GABA) e glutammina (Gln). Glu e GABA sono di particolare importanza per la neurofisiologia cerebrale in quanto sono componenti rispettivamente della neurotrasmissione eccitatoria e inibitoria. Il glu si lega sia ai recettori ionotropici che a quelli metabotropici situati sui neuroni postsinaptici e provoca eccitabilità (es. depolarizzazione). Inoltre i cambiamenti nella forza della neurotrasmissione del Glu sono tipicamente indicativi della plasticità sinaptica, un processo che si propone sia coinvolto nel dolore cronico. (Zhuo, 2008) I metodi H-MRS mostrano molteplici caratteristiche che sono suscettibili di studi longitudinali. Le scansioni anatomiche ad alta risoluzione possono essere utilizzate per isolare regioni cerebrali identiche in sessioni successive anche a distanza di settimane. La misurazione dei metaboliti all'interno del sistema nervoso centrale è stata ampiamente sottovalutata nel campo del dolore. Grachev et al. ha riferito che il livello di NAA, un marker per la vitalità neuronale e anche per la funzione (Nakano et al., 1998; Sager et al., 2001), è più basso all'interno della corteccia prefrontale dorsolaterale di individui con lombalgia cronica rispetto a soggetti sani controlli.(Grachev et al., 2000) Inoltre, una recente indagine ha iniziato a implementare la tecnologia H-MRS per valutare i cambiamenti funzionali nelle concentrazioni di Glu in risposta a stimoli dolorosi evocati. (Mullins et al., 2005) Mullins et al. hanno osservato che i livelli di Glu aumentano fino al 10% nel cingolo anteriore in risposta al dolore da freddo applicato al piede. Glu nel sistema nervoso centrale può svolgere un ruolo nella fisiopatologia FM. Uno studio di Peres et al. ha scoperto che i livelli di Glu nel liquido cerebrospinale erano elevati nei pazienti affetti da FM, probabilmente con conseguenze sulla neurotrasmissione glutammatergica. (Peres et al., 2004) È stato riscontrato che la somministrazione di ketamina, un bloccante dei canali del glutammato, riduce il dolore sperimentale (Graven-Nielsen et al., 2000) e il dolore clinico (Cohen et al., 2006) nella FM. Inoltre il nostro gruppo ha recentemente dimostrato che il trattamento a lungo termine dei pazienti FM con agopuntura può portare a cambiamenti nei livelli di Glu all'interno dell'insula posteriore e che questi cambiamenti sono altamente correlati con cambiamenti nel dolore: maggiori riduzioni di Glu sono associate a maggiori riduzioni sia sperimentali e dolore clinico (Harris et al., 2008). Inoltre, abbiamo recentemente confrontato l'insula posteriore Glu e combinato Glu + Gln (Glx) tra pazienti FM e controlli abbinati e abbiamo dimostrato che i pazienti hanno livelli elevati di Glx (e Glu). (Harris et al., 2009).

4. Reti a stato di riposo (RSN) in FM:

   • Precedenti studi hanno scoperto che in uno stato privo di attività (ad es. scansione a riposo), più aree cerebrali distribuite dimostrano la correlazione temporale del segnale fMRI o "connettività funzionale" nelle gamme di bassa frequenza. (Biswal et al., 1995; Fransson, 2005) In uno dei primi studi di questo tipo, Biswal et al. trovato una correlazione significativa nel segnale fMRI a riposo dalle cortecce sensomotorie di emisferi opposti. (Biswal et al., 1995) Questa rete dello stato di riposo (RSN) è stata chiamata rete sensomotoria o SMN. (Beckmann et al., 2005) Il dolore FM è somatico nella localizzazione (solitamente nei tessuti molli), quindi la connettività a riposo nel SMN può dimostrare una maggiore connettività alle regioni di elaborazione del dolore. Sono stati descritti anche altri RSN, incluso uno anatomicamente coerente con il Default Mode Network (DMN) (Greicius et al., 2003) [per la revisione vedere (Buckner e Vincent, 2007; Vincent et al., 2007)]. Questa rete coinvolge regioni cerebrali presumibilmente impegnate nella cognizione autoreferenziale che è "disattivata" (più attiva a riposo che durante uno stato di attività) durante una varietà di condizioni di attività focalizzate esternamente. Tipicamente, il DMN (Figura 1) comprende il lobulo parietale inferiore (IPL) (~BA 40, 39), la corteccia cingolata posteriore (~BA 40, 39), la corteccia cingolata posteriore (~BA 30, 23, 31) e precuneus (~BA 7), aree del giro frontale inferiore, mediale e superiore (~BA 8, 9, 10, 47), la formazione dell'ippocampo e la corteccia temporale laterale (~BA 21) (Buckner e Vincent, 2007) . Le fluttuazioni a riposo nel DMN hanno dimostrato una diminuzione della connettività nella malattia di Alzheimer (Greicius et al., 2003) e una maggiore connettività nella depressione (Greicius et al., 2004), rispetto ai controlli sani. È interessante notare che anche la connettività dello stato di riposo nel DMN ha dimostrato di cambiare in risposta a un intervento o a un compito. (Waites et al., 2005) Waites et al. trovato una maggiore connettività tra il giro frontale medio e il cingolo posteriore (un componente del DMN) nei dati fMRI a riposo a seguito di un compito attivo (cognitivo). Mentre il significato funzionale delle fluttuazioni spontanee nel DMN rimane controverso, Fox e Raichle suggeriscono che la connettività a riposo nel DMN è fondamentale per bilanciare gli input eccitatori e inibitori a più reti cerebrali, impostando così il "guadagno" per la futura risposta correlata alle attività. (Fox e Raichle, 2007) Le correlazioni positive nel segnale fMRI si riferiscono a connessioni putativamente eccitatorie, mentre le correlazioni negative implicano una connettività inibitoria putativa. Proponiamo quell'applicazione di tDCS con connettività ridotta nelle regioni della matrice del dolore che può comportare un cambiamento all'interno del guadagno impostato dal DMN per l'elaborazione cerebrale all'interno della matrice del dolore.

5. Plasticità della sostanza bianca (WM) e della materia grigia (GM) nella fibromialgia:

   *Il mantello corticale è una struttura ripiegata altamente specializzata composta da un sottile strato di GM. Variazioni anomale nello spessore del mantello corticale potrebbero riflettere cambiamenti fisiopatologici della struttura intrinseca e dell'integrità delle lamine corticali. Recentemente, alcuni studi hanno dimostrato questa correlazione in patologie dolorose croniche come il mal di schiena (Apkarian et al., 2004), l'emicrania (DaSilva et al., 2007b; Granziera et al., 2006) e il dolore neuropatico del trigemino (vedi dati preliminari) . Le implicazioni di un'alterazione in queste malattie sono processi degenerativi o meccanismi neuroplastici associati. Apkarian e colleghi (Apkarian et al., 2004) hanno riscontrato una riduzione della materia grigia del DLPFC nei pazienti con mal di schiena cronico rispetto ai controlli sani utilizzando un approccio volumetrico. Più recentemente, tale riduzione del volume GM è stata riscontrata anche nel paraippocampo e nella corteccia cingolata di pazienti con fibromialgia rispetto ai controlli sani. Tuttavia, sembra che cambiamenti simili osservati nel GM dei pazienti con fibromialgia possano essere più correlati a disturbi affettivi in ​​comorbidità rispetto alla resistenza al dolore (Peres et al., 2004; Wood et al., 2009). Utilizzando strumenti di neuroimaging più sensibili e affidabili nei pazienti con dolore neuropatico del trigemino, il nostro gruppo ha riscontrato cambiamenti dello spessore corticale che erano spazialmente co-localizzati con l'attivazione funzionale allodinica (dolore indotto dalla spazzola). Inoltre, questo modello di modifiche strutturali e funzionali concomitanti nei pazienti con dolore cronico è influenzato dalla localizzazione somatotopica (corteccia sensomotoria), dalla funzionalità nota della regione specifica (sensoriale-discriminativa e affettivo-motivazionale), dalla sottolineatura dell'attivazione/disattivazione in seguito a stimolazione allodinica e dalla durata del disturbo (vedi dati preliminari). In un altro studio su pazienti con emicrania, abbiamo riscontrato un aumento dello spessore corticale della corteccia sensorimotoria caudale negli emicranici rispetto ai controlli (DaSilva et al., 2007a). Nel mantello corticale, i cambiamenti di spessore nella corteccia sensoriale potrebbero essere dovuti alla stimolazione sensoriale cronica provocata dal dolore cronico. Ciò è in linea con un recente studio che ha mostrato un ispessimento corticale dopo una stimolazione prolungata del sistema motorio (Draganski et al., 2004). In questo studio, i volontari che hanno imparato a destreggiarsi hanno mostrato un ispessimento transitorio e selettivo della corteccia motoria, così come delle aree movimento-visive (MT/V5), rispetto alla fase di pre-apprendimento. Ciò suggerisce che la sovrastimolazione dei sistemi neuronali sensoriale-discriminatorio e affettivo-motivazionale nel dolore cronico può indurre alterazioni strutturali nella corteccia che è co-localizzata con una modulazione del dolore inefficiente da parte del sistema oppioidergico a livello molecolare.

6. Valutazione dei controlli inibitori nocivi diffusi (DNIC):

   • Esistono numerose prove che suggeriscono che il dolore spontaneo e l'iperalgesia associati alla CMI siano dovuti a una disregolazione dei sistemi analgesici intrinseci. Il sistema analgesico intrinseco più noto è il sistema oppioide endogeno, che sembra funzionare normalmente nella CMI. Un altro sistema, denominato DNIC (Diffuse Noxious Inhibitory Controls), è caratterizzato da un'analgesia diffusa evocata da uno stimolo nocivo applicato a qualsiasi parte del corpo, come l'ischemia del laccio emostatico o l'immersione in acqua dolorosamente calda o fredda. La natura diffusa dell'effetto DNIC, che coinvolge i neuroni di secondo ordine convergenti e un ciclo spinale-cervello, è coerente con il dolore diffuso diffuso dei disturbi CMI come FM. I risultati di diversi studi suggeriscono che il DNIC può essere alterato nel CMI. Lautenbacher e Rollman hanno osservato che il DNIC evocato dall'immersione in acqua calda diminuiva la sensibilità agli stimoli elettrici dolorosi nei soggetti di controllo sani, ma non aveva alcun effetto nei pazienti con FM. Marchand [osservazioni non pubblicate] ha riportato un effetto simile usando l'immersione di un braccio in acqua dolorosamente calda sia come condizionamento che come stimolo del dolore. Questo metodo mostra un effetto del DNIC sulle valutazioni del dolore nei controlli sani ma nessun effetto in FM. Kosek e Hansson hanno scoperto che la manipolazione DNIC dell'ischemia del laccio emostatico diminuiva la sensibilità alla pressione dolorosa nei soggetti di controllo ma non nei pazienti con FM.
   • Insieme, questi risultati sono coerenti con l'ipotesi che il dolore e la tenerezza nella FM possano essere dovuti a sistemi analgesici DNIC tonicamente inattivi. Questi risultati, tuttavia, non specificano la causalità e potrebbero anche rappresentare un meccanismo in cui il DNIC viene attivato tonicamente nel CMI in risposta al diffuso dolore continuo della malattia. Questi meccanismi alternativi non possono essere separati utilizzando test psicofisici convenzionali. L'esecuzione dei test nello scanner fMRI differenzia questi meccanismi perché in un caso il sistema DNIC rimane "OFF" nelle popolazioni di pazienti, nell'altro caso il sistema DNIC è costantemente "ON". L'analisi fMRI dell'attività nelle regioni del tronco cerebrale (ad esempio, midollo caudale) implicata nell'analgesia DNIC intrinseca fornirà la prova dell'attività tonica ON o OFF in queste regioni e inoltre specificherà ulteriormente il locus neuroanatomico di questa elaborazione anomala del dolore. L'analisi fMRI fornirà prove cruciali del fatto che FM derivi da un difetto DNIC o se l'anomalia DNIC sia semplicemente uno dei segni della malattia.

RAZIONALE (ricerca proposta e potenziali benefici per i pazienti e/o la società):

1. Non ci sono molte informazioni sulla malattia FM e sulle opzioni di trattamento disponibili. Questo studio cerca di ottenere una comprensione migliore e più sana della fibromialgia. Le persone che soffrono di questa malattia sperimentano un dolore costante e cronico; che alla fine si traduce in assenza da scuola, lavoro, ecc. Se un trattamento fattibile è disponibile per i malati di fibromialgia, avranno un aumento della soddisfazione di vita e il bio-potere (persone in grado di lavorare e svolgere più compiti) aumenterà.

OBIETTIVI SPECIFICI (Obiettivi della ricerca):

a. L'obiettivo principale di questa proposta di collaborazione è indagare i cambiamenti di neuroimaging biochimici, funzionali e strutturali a seguito di stimolazione cerebrale non invasiva in pazienti con dolore cronico diffuso: fibromialgia (FM). Inoltre, miriamo a:

* Determinare gli effetti della tDCS sul neurotrasmettitore eccitatorio glutammato (Glu) all'interno dell'insula (posteriore e anteriore) e del talamo in individui con FM. I livelli di Glu all'interno dell'insula e del talamo saranno ridotti dopo la tDCS, riflettendo una regolazione verso il basso della neurotrasmissione eccitatoria in queste regioni del dolore.

• Indagare se la terapia a lungo termine con tDCS normalizza lo spessore della materia grigia nelle aree target e corticali associate alla percezione del dolore e alla modulazione in FM. Lo spessore corticale nei pazienti con FM tornerà a livelli comparabili di partecipanti di controllo senza dolore abbinati per età e sesso dopo la tDCS. Questi effetti saranno specificatamente rilevati nelle regioni modulatrici del dolore (ad es. corteccia prefrontale laterale dorsale) di pazienti FM.
• Esplora gli effetti della tDCS a lungo termine sulla connettività intrinseca tra l'elaborazione del dolore e le regioni modulatorie e altre reti cerebrali (ad es. rete in modalità predefinita, rete motoria sensoriale) in FM. I nostri dati preliminari suggeriscono che i pazienti FM mostrano una migliore connettività tra le varie regioni di elaborazione del dolore e la rete in modalità predefinita, una specifica rete cerebrale che è attiva durante i periodi di inattività. Proponiamo che tDCS riduca la connettività tra le regioni modulatrici del dolore e altre reti come la rete in modalità predefinita, determinando così una riduzione dei sintomi del dolore.

MODALITÀ DI ASSUNZIONE:

a. I potenziali soggetti saranno reclutati mediante annuncio pubblico nelle cliniche della School of Dentistry, tra cui MCOHR, e il Chronic Pain and Fatigue Research Center oltre ad altre cliniche dell'Università del Michigan. Saranno anche reclutati tramite UMClinicalStudies.org, la pagina web del laboratorio DaSilva (con un volantino per lo studio elencato nella ricerca in corso), ClinicalTrials.gov, e il National Institutes of Health degli Stati Uniti. Inoltre, i soggetti possono essere reclutati dal PI o dal personale dello studio in un ambiente privato. Gli operatori sanitari del potenziale soggetto potranno suggerire la disponibilità dello studio e informarli di un luogo in cui potranno trovare maggiori informazioni sulla partecipazione allo studio.

PROCEDURE DI STUDIO:

1. Questo studio richiede un totale di 15 visite, suddivise come segue: 1 visita di riferimento, 3 visite di risonanza magnetica, 10 visite di test tDCS e 1 visita finale di follow-up/debriefing. Il partecipante paziente durerà per un totale di 5 settimane consecutive. Durante questo periodo, raccoglieremo la valutazione clinica e psicofisica: l'imaging fotografico MRI, i dati sulla tolleranza al dolore DNIC/MAST (informatizzati) e i questionari sul dolore (verbali), il test sensoriale quantitativo (QST).
2. Durante questo studio non verranno somministrati farmaci
3. I dispositivi utilizzati includeranno: MRI, tDCS, MAST/DNIC

RISCHI/DISAGHI:

1. Sebbene queste terapie non siano invasive, i partecipanti allo studio possono provare disagio a causa dello stimolo costante delle procedure MAST/DNIC; tuttavia, la pressione non è sufficiente a causare danni al letto ungueale. Il partecipante allo studio è incoraggiato a informare i ricercatori di eventuali disagi/effetti collaterali che sperimentano durante qualsiasi momento dello studio poiché la priorità del team di ricerca è mantenere al sicuro il partecipante allo studio. Per quanto riguarda il test tDCS, il partecipante può avvertire una temporanea sensazione di formicolio e una lieve irritazione/arrossamento della pelle a causa dei cuscinetti di stimolazione cerebrale