Effets de la stimulation directe du courant transcrânien sur le traitement de la douleur neurale centrale dans la fibromyalgie

CONTEXTE ET SIGNIFICATION :

1. Fibromyalgie (FM):

   *La fibromyalgie est le deuxième trouble rhumatologique le plus courant, derrière l'arthrose, touchant 2 à 4 % de la population des pays industrialisés. (Jacobsen et Bredkjaer, 1992 ; Wolfe et al., 1990) Pour remplir les critères de FM établis par l'American College of Rheumatology en 1990, un individu doit avoir à la fois une douleur chronique généralisée impliquant les quatre quadrants du corps (et le squelette axial) et la présence de 11 de 18 "points tendres" prédéfinis lors de l'examen. Un point tendre positif est identifié lorsqu'un individu se plaint de douleur lorsqu'environ quatre kilogrammes de pression sont appliqués sur l'un de ces points par un examinateur. La fibromyalgie est le prototype du syndrome douloureux "central" ou "non nociceptif". Les recherches effectuées au cours de la dernière décennie ont clarifié un certain nombre de questions importantes concernant cette condition. Plusieurs études suggèrent que le dysfonctionnement neurologique est une caractéristique de cette maladie (Clauw et Crofford, 2003), et cela est soutenu par un certain nombre d'anomalies fonctionnelles objectives de neuroimagerie. (Gracely et al., 2002 ; Harris et al., 2007 ; Mountz et al., 1995) Dans l'ensemble, les données suggèrent que l'anomalie principale de la FM est une perturbation généralisée du traitement de la douleur du système nerveux central, conduisant les individus à ressentir la douleur tout au long de la vie. corps en l'absence de lésions inflammatoires ou patho-anatomiques. (Clauw et Chrousos, 1997; Yunus, 1992) La plupart des études de neuroimagerie FM à ce jour ont examiné les réponses cérébrales à un stimulus douloureux, car l'imagerie de la douleur chronique endogène est notoirement difficile. (Baliki et al., 2007). Cependant, peu d'études ont examiné la modulation de régions cérébrales spécifiques et son impact sur les niveaux de neurotransmetteurs, la connectivité du réseau et les changements structurels tels que l'épaisseur corticale chez les mêmes sujets.

2. Stimulation transcrânienne à courant continu (tDCS) :

   *Les thérapies qui modulent directement l'activité cérébrale dans des réseaux neuronaux spécifiques pourraient être particulièrement adaptées pour soulager la douleur chronique chez les personnes atteintes de FM. En fin de compte, cela sous-tend l'intérêt pour les approches de neurostimulation, qui sont explorées à plusieurs niveaux de l'axe neurologique, y compris les nerfs périphériques, la moelle épinière, les structures cérébrales profondes et le cortex.(Lefaucheur, 2004) Parmi les méthodes de neurostimulation centrale, deux d'entre elles, la stimulation magnétique transcrânienne répétitive (TMS) et la stimulation transcrânienne à courant continu (tDCS), sont particulièrement intéressantes car elles peuvent modifier l'activité cérébrale de manière non invasive, indolore et sûre. La TMS est une méthode de stimulation cérébrale qui a été développée en 1985 (Barker et al., 1985). Il est basé sur un champ magnétique variant dans le temps qui génère un courant électrique à l'intérieur du crâne où il peut être focalisé et limité à de petites zones du cerveau par une géométrie et une taille de bobine de stimulation appropriées. (Pascual-Leone et al., 1999). Ce courant, s'il est appliqué de manière répétitive, la TMS répétitive (rTMS), induit une modulation corticale qui dure au-delà du temps de stimulation. (Pascual-Leone et al., 1999) Bien que la tDCS ait des mécanismes d'action différents, elle induit des effets modulateurs similaires. Plusieurs études animales dans les années 1960 ont montré que cette technique modifie l'activité cérébrale de manière fiable (Nitsche et al., 2003a, 2003b). Le tDCS est basé sur l'application d'un faible courant continu au cuir chevelu qui circule entre deux électrodes relativement grandes, l'anode et la cathode. Certaines études ont montré que l'efficacité de la tDCS dépend essentiellement de paramètres tels que la position des électrodes et l'intensité du courant. (Nitsche et al., 2003a, 2003b) En fait, l'application de tDCS pendant 13 min au cortex moteur peut moduler l'excitabilité corticale pendant plusieurs heures. (Nitsche et Paulus, 2000 ; Nitsche et Paulus, 2001) De plus, cette technique peut être utilisée pour obtenir des gains cliniques dans les troubles neuropsychiatriques tels que les accidents vasculaires cérébraux et l'épilepsie. (Fregni et Pascual-Leone, 2007) Dans cette étude, nous étudierons l'effet modulateur de 5 séances quotidiennes de tDCS sur les systèmes biochimiques, fonctionnels et structurels et son association avec la sortie clinique en FM.

3. Spectroscopie par résonance magnétique du proton (H-MRS) en FM :

   *La neuroimagerie H-MRS obtient des spectres chimiques à partir de plusieurs éléments d'image de volume, ou voxels, dans le cerveau humain à l'aide de radiofréquences qui excitent les protons. (Ross et Sachdev, 2004) Des molécules spécifiques sont identifiées par leur fréquence de résonance caractéristique dans le spectre. Une fois acquis, les spectres sont analysés pour déterminer les concentrations relatives de différentes molécules ou métabolites du système nerveux central dans le voxel ou la région d'intérêt. Les métabolites typiques identifiés sont : le glutamate (Glu), le N-acétyl-aspartate (NAA), la créatine (Cr), la choline (Cho), le lactate, les lipides, le myoinositol, l'acide gamma-aminobutyrique (GABA) et la glutamine (Gln). Glu et GABA sont d'une importance particulière pour la neurophysiologie cérébrale car ils sont respectivement des composants de la neurotransmission excitatrice et inhibitrice. Glu se lie à la fois aux récepteurs ionotropes et métabotropes situés sur les neurones post-synaptiques et provoque l'excitabilité (c'est-à-dire dépolarisation). De plus, les changements dans la force de la neurotransmission Glu sont généralement indicatifs de la plasticité synaptique, un processus proposé pour être impliqué dans la douleur chronique. (Zhuo, 2008) Les méthodes H-MRS présentent de multiples caractéristiques qui se prêtent à des études longitudinales. Des scans anatomiques à haute résolution peuvent être utilisés pour isoler des régions cérébrales identiques lors de sessions successives espacées de plusieurs semaines. La mesure des métabolites dans le système nerveux central a été largement sous-étudiée dans le domaine de la douleur. Grachev et al. a rapporté que le niveau de NAA, un marqueur de la viabilité et de la fonction neuronale (Nakano et al., 1998 ; Sager et al., 2001), est plus faible dans le cortex préfrontal dorsolatéral des personnes souffrant de lombalgie chronique par rapport aux personnes en bonne santé contrôles.(Grachev et al., 2000) En outre, une enquête récente a commencé à mettre en œuvre la technologie H-MRS pour évaluer les changements fonctionnels dans les concentrations de Glu en réponse à des stimuli de douleur évoqués. (Mullins et al., 2005) Mullins et al. ont observé que les niveaux de Glu augmentent jusqu'à 10% dans le cingulaire antérieur en réponse à une douleur froide appliquée au pied. Glu dans le système nerveux central peut jouer un rôle dans la physiopathologie de la FM. Une étude de Peres et al. ont constaté que les niveaux de Glu dans le liquide céphalo-rachidien étaient élevés chez les patients atteints de fibromyalgie, ce qui pouvait avoir des conséquences sur la neurotransmission glutamatergique. (Peres et al., 2004) L'administration de kétamine, un bloqueur des canaux du glutamate, s'est avérée efficace pour réduire la douleur expérimentale (Graven-Nielsen et al., 2000) et la douleur clinique (Cohen et al., 2006) dans la fibromyalgie. De plus, notre groupe a récemment démontré que le traitement à long terme des patients atteints de fibromyalgie par acupuncture peut entraîner des modifications des niveaux de Glu dans l'insula postérieure et que ces modifications sont fortement corrélées aux modifications de la douleur : des réductions plus importantes de Glu sont associées à des réductions plus importantes des niveaux expérimentaux et la douleur clinique (Harris et al., 2008). De plus, nous avons récemment comparé l'insula postérieure Glu et la combinaison Glu + Gln (Glx) entre des patients FM et des témoins appariés et avons démontré que les patients avaient des niveaux élevés de Glx (et de Glu). (Harris et al., 2009).

4. Réseaux à l'état de repos (RSN) en FM :

   • Des études antérieures ont montré que dans un état sans tâche (c'est-à-dire scan au repos), plusieurs zones cérébrales distribuées démontrent une corrélation temporelle du signal IRMf ou "connectivité fonctionnelle" dans les plages de basses fréquences. (Biswal et coll., 1995 ; Fransson, 2005) Dans l'une des premières études de ce type, Biswal et al. ont trouvé une corrélation significative dans le signal IRMf au repos des cortex sensorimoteurs des hémisphères opposés. (Biswal et al., 1995) Ce réseau à l'état de repos (RSN) a été appelé réseau sensorimoteur, ou SMN. (Beckmann et al., 2005) La douleur FM est somatique dans sa localisation (généralement des tissus mous), par conséquent, la connectivité au repos dans le SMN peut démontrer une connectivité accrue aux régions de traitement de la douleur. D'autres RSN ont également été décrits, dont un anatomiquement cohérent avec le réseau en mode par défaut (DMN) (Greicius et al., 2003) [pour examen, voir (Buckner et Vincent, 2007 ; Vincent et al., 2007)]. Ce réseau implique des régions cérébrales putativement engagées dans une cognition autoréférentielle qui est "désactivée" (plus active au repos que pendant un état de tâche) pendant une variété de conditions de tâche focalisées sur l'extérieur. Typiquement, le DMN (Figure 1) comprend le lobule pariétal inférieur (IPL) (~BA 40, 39), le cortex cingulaire postérieur (~BA 40, 39), le cortex cingulaire postérieur (~BA 30, 23, 31) et précuneus (~ BA 7), les zones des gyri frontal inférieur, médial et supérieur (~ BA 8, 9, 10, 47), la formation hippocampique et le cortex temporal latéral (~ BA 21) (Buckner et Vincent, 2007) . Les fluctuations au repos du DMN ont démontré une diminution de la connectivité dans la maladie d'Alzheimer (Greicius et al., 2003) et une augmentation de la connectivité dans la dépression (Greicius et al., 2004), par rapport aux témoins sains. Fait intéressant, il a également été démontré que la connectivité à l'état de repos dans le DMN changeait en réponse à une intervention ou à une tâche. (Waites et al., 2005) Waites et al. ont trouvé une connectivité accrue entre le gyrus frontal moyen et le cingulaire postérieur (un composant du DMN) dans les données d'IRMf au repos après une tâche active (cognitive). Alors que la signification fonctionnelle des fluctuations spontanées dans le DMN reste controversée, Fox et Raichle suggèrent que la connectivité au repos dans le DMN est fondamentale pour équilibrer les entrées excitatrices et inhibitrices de plusieurs réseaux cérébraux, définissant ainsi le "gain" pour la réponse future liée aux tâches. (Fox et Raichle, 2007) Les corrélations positives dans le signal IRMf font référence à des connexions putativement excitatrices, tandis que les corrélations négatives impliquent une connectivité inhibitrice putative. Nous proposons que l'application de tDCS avec diminution de la connectivité dans les régions de la matrice de la douleur pouvant entraîner une modification du gain défini par le DMN pour le traitement cérébral dans la matrice de la douleur.

5. Plasticité de la matière blanche (WM) et de la matière grise (GM) dans la fibromyalgie :

   *Le manteau cortical est une structure pliée hautement spécialisée composée d'une fine couche de GM. Des variations anormales de l'épaisseur du manteau cortical pourraient refléter des changements physiopathologiques de la structure intrinsèque et de l'intégrité des lames corticales. Récemment, certaines études ont montré cette corrélation dans les maladies douloureuses chroniques telles que les maux de dos (Apkarian et al., 2004), la migraine (DaSilva et al., 2007b ; Granziera et al., 2006) et la douleur neuropathique du trijumeau (voir les données préliminaires) . Les implications d'une altération de ces maladies sont soit des processus dégénératifs, soit des mécanismes neuroplastiques associés. Apkarian et ses collègues (Apkarian et al., 2004) ont constaté une réduction de la matière grise du DLPFC chez les patients souffrant de maux de dos chroniques par rapport aux témoins sains en utilisant une approche volumétrique. Plus récemment, une telle réduction du volume GM a également été trouvée dans le parahippocampe et le cortex cingulaire des patients atteints de fibromyalgie par rapport aux témoins sains. Cependant, il semble que des changements similaires observés dans le MG des patients atteints de fibromyalgie pourraient être davantage liés à des troubles affectifs comorbides qu'à l'endurance de la douleur (Peres et al., 2004 ; Wood et al., 2009). En utilisant des outils de neuroimagerie plus sensibles et plus fiables chez les patients souffrant de douleur neuropathique du trijumeau, notre groupe a trouvé des changements d'épaisseur corticale spatialement co-localisés avec l'activation fonctionnelle allodynique (douleur induite par la brosse). De plus, ce modèle de changements structurels et fonctionnels simultanés chez les patients souffrant de douleur chronique est influencé par la localisation somatotopique (cortex sensori-moteur), la fonctionnalité connue de la région spécifique (sensorielle-discriminative et affective-motivationnelle), souligne l'activation/la désactivation suite à la stimulation allodynique et la durée du trouble (voir données préliminaires). Dans une autre étude sur des patients migraineux, nous avons constaté une augmentation de l'épaisseur corticale du cortex sensorimoteur caudal chez les migraineux par rapport aux témoins (DaSilva et al., 2007a). Dans le manteau cortical, les changements d'épaisseur du cortex sensoriel pourraient être dus à la stimulation sensorielle chronique provoquée par la douleur chronique. Ceci est conforme à une étude récente qui a montré un épaississement cortical après une stimulation soutenue du système moteur (Draganski et al., 2004). Dans cette étude, les volontaires qui ont appris à jongler ont montré un épaississement transitoire et sélectif du cortex moteur, ainsi que des zones visuelles de mouvement (MT/V5), par rapport à la phase pré-apprise. Cela suggère que la surstimulation des systèmes neuronaux sensori-discriminatifs et affectifs-motivationnels dans la douleur chronique peut induire des altérations structurelles dans le cortex qui sont co-localisées avec une modulation inefficace de la douleur par le système opioïdergique au niveau moléculaire.

6. Évaluation des contrôles inhibiteurs nocifs diffus (DNIC) :

   • Il existe un ensemble de preuves suggérant que la douleur spontanée et l'hyperalgésie associées à l'ICM sont dues à une dérégulation des systèmes analgésiques intrinsèques. Le système analgésique intrinsèque le plus connu est le système opioïde endogène, qui semble fonctionner normalement dans l'IMC. Un autre système, appelé DNIC (Diffuse Noxious Inhibitory Controls), est caractérisé par une analgésie généralisée évoquée par un stimulus nocif appliqué n'importe où sur le corps, comme l'ischémie du garrot ou l'immersion dans de l'eau douloureusement chaude ou froide. La nature généralisée de l'effet DNIC, impliquant des neurones convergents du second ordre et une boucle spino-cérébrale, est cohérente avec la douleur généralisée diffuse des troubles CMI tels que la fibromyalgie. Les résultats de plusieurs études suggèrent que le DNIC peut être modifié dans le CMI. Lautenbacher et Rollman ont observé que le DNIC évoqué par l'immersion dans l'eau chaude diminuait la sensibilité aux stimuli électriques douloureux chez les sujets témoins sains mais n'avait aucun effet chez les patients atteints de FM. Marchand [observations non publiées] a rapporté un effet similaire en utilisant l'immersion d'un bras dans de l'eau douloureusement chaude comme stimulus de conditionnement et de douleur. Cette méthode montre un effet du DNIC sur les cotes de douleur chez les témoins sains, mais aucun effet sur la fibromyalgie. Kosek et Hansson ont découvert que la manipulation DNIC de l'ischémie du garrot diminuait la sensibilité à la pression douloureuse chez les sujets témoins, mais pas chez les patients atteints de FM.
   • Ensemble, ces résultats sont cohérents avec l'hypothèse selon laquelle la douleur et la sensibilité dans la FM peuvent être dues à des systèmes analgésiques DNIC toniquement inactifs. Ces résultats, cependant, ne précisent pas la causalité et pourraient également représenter un mécanisme dans lequel le DNIC est activé de manière tonique dans le CMI en réponse à la douleur continue généralisée de la maladie. Ces mécanismes alternatifs ne peuvent pas être séparés à l'aide de tests psychophysiques conventionnels. La réalisation des tests dans le scanner IRMf différenciera ces mécanismes car dans un cas le système DNIC reste "OFF" dans les populations de patients, dans l'autre cas le système DNIC est constamment "ON". L'analyse par IRMf de l'activité dans les régions du tronc cérébral (p. L'analyse IRMf fournira des preuves cruciales pour savoir si la FM résulte d'un défaut DNIC ou si l'anomalie DNIC est simplement l'un des signes de la maladie.

JUSTIFICATION (recherche proposée et avantages potentiels pour les patients et/ou la société) :

1. Il n'y a pas beaucoup d'informations sur la maladie FM et les options de traitement disponibles. Cette étude vise à acquérir une meilleure compréhension plus saine de la fibromyalgie. Les personnes qui souffrent de cette maladie ressentent une douleur constante et chronique; qui se traduit finalement par une absence à l'école, au travail, etc. Si un traitement réalisable est disponible pour les personnes souffrant de fibromyalgie, leur satisfaction de vivre augmentera et leur bio-pouvoir (personnes capables de travailler et d'effectuer plus de tâches) augmentera.

OBJECTIFS SPECIFIQUES (Objectifs de recherche):

a.L'objectif principal de cette proposition de collaboration est d'étudier les changements de neuroimagerie biochimiques, fonctionnels et structurels à la suite d'une stimulation cérébrale non invasive chez des patients souffrant de douleur chronique généralisée : la fibromyalgie (FM). De plus, nous visons à :

*Déterminer les effets de la tDCS sur le glutamate, un neurotransmetteur excitateur (Glu) dans l'insula (postérieure et antérieure) et le thalamus chez les personnes atteintes de FM. Les niveaux de Glu dans l'insula et le thalamus seront réduits après la tDCS, reflétant une régulation à la baisse de la neurotransmission excitatrice dans ces régions douloureuses.

• Enquêter si la thérapie à long terme avec tDCS normalise l'épaisseur de matière grise dans les zones cibles et corticales associées à la perception de la douleur et à la modulation dans la FM. L'épaisseur corticale chez les patients atteints de fibromyalgie reviendra à des niveaux comparables de participants témoins sans douleur appariés selon l'âge et le sexe après la tDCS. Ces effets seront spécifiquement détectés dans les régions modulatrices de la douleur (par ex. cortex préfrontal latéral dorsal) des patients atteints de fibromyalgie.
• Explorer les effets de la tDCS à long terme sur la connectivité intrinsèque entre le traitement de la douleur et les régions modulatrices et d'autres réseaux cérébraux (par ex. réseau en mode par défaut, réseau moteur sensoriel) en FM. Nos données préliminaires suggèrent que les patients atteints de FM affichent une connectivité améliorée entre diverses régions de traitement de la douleur et le réseau du mode par défaut, un réseau cérébral spécifique qui est actif pendant les périodes d'inactivité. Nous proposons que le tDCS réduise la connectivité entre les régions modulatrices de la douleur et d'autres réseaux tels que le réseau en mode par défaut, entraînant ainsi une réduction des symptômes de la douleur.

MODALITES DE RECRUTEMENT :

a.Les sujets potentiels seront recrutés par annonce publique dans les cliniques de l'École de médecine dentaire, y compris le MCOHR, et le Centre de recherche sur la douleur et la fatigue chroniques, en plus d'autres cliniques de l'Université du Michigan. Ils seront également recrutés via UMClinicalStudies.org, la page Web du laboratoire DaSilva (avec un dépliant pour l'étude répertoriée dans la recherche en cours), ClinicalTrials.gov, et les National Institutes of Health des États-Unis. De plus, les sujets peuvent être recrutés par le PI ou le personnel de l'étude dans un cadre privé. Les fournisseurs de soins de santé du sujet potentiel pourront suggérer la disponibilité de l'étude et les informer d'un endroit où ils pourront trouver plus d'informations sur la participation à l'étude.

PROCÉDURES D'ÉTUDE :

1. Cette étude nécessite un total de 15 visites, réparties comme suit : 1 visite de référence, 3 visites d'IRM, 10 visites de test tDCS et 1 visite finale de suivi/débriefing. Le patient participant durera un total de 5 semaines consécutives. Pendant ce temps, nous recueillerons une évaluation clinique et psychophysique : la photo-imagerie IRM, les données de tolérance à la douleur DNIC/MAST (informatisées) et les questionnaires sur la douleur (verbaux), le test sensoriel quantitatif (QST).
2. Aucun médicament ne sera administré au cours de cette étude
3. Les appareils utilisés comprendront : IRM, tDCS, MAST/DNIC

RISQUES/INCONFORT :

1. Bien que ces thérapies soient non invasives, les participants à l'étude peuvent ressentir des désagréments à cause du stimulus constant des procédures MAST/DNIC ; cependant, la pression n'est pas suffisante pour endommager le lit de l'ongle. Le participant à l'étude est encouragé à informer les chercheurs de tout inconfort / effet secondaire qu'il ressent à tout moment de l'étude, car la priorité de l'équipe de recherche est d'assurer la sécurité du participant à l'étude. En ce qui concerne le test tDCS, le participant peut ressentir une sensation de picotement temporaire et une irritation/rougeur mineure de la peau à la suite des coussinets de stimulation cérébrale