Эффекты прямой транскраниальной стимуляции током на обработку центральной нервной боли при фибромиалгии

ПРЕДПОСЫЛКИ И ЗНАЧЕНИЕ:

1. Фибромиалгия (FM):

   * Фибромиалгия является вторым наиболее распространенным ревматологическим заболеванием после остеоартрита, от которого страдает 2-4% населения промышленно развитых стран (Jacobsen). и Бредкьяер, 1992; Wolfe et al., 1990) Чтобы соответствовать критериям ФМ, установленным Американским колледжем ревматологии в 1990 г., у человека должны быть как хроническая распространенная боль, затрагивающая все четыре квадранта тела (и осевой скелет), так и наличие 11 из 18 предустановленных «нежных точек» при осмотре. Положительная болезненная точка выявляется, когда человек жалуется на боль, когда экзаменатор прикладывает к одной из этих точек давление примерно в четыре килограмма. ФМ является прототипом «центрального» или «неноцицептивного» болевого синдрома. Исследования, проведенные в течение последнего десятилетия, прояснили ряд важных вопросов, касающихся этого состояния. Многочисленные исследования предполагают, что неврологическая дисфункция является отличительной чертой этого заболевания (Clauw and Crofford, 2003), и это подтверждается рядом объективных функциональных нарушений нейровизуализации. (Gracely et al., 2002; Harris et al., 2007; Mountz et al., 1995). В целом данные свидетельствуют о том, что первичная аномалия при ФМ представляет собой генерализованное нарушение обработки боли центральной нервной системой, приводящее к тому, что люди ощущают боль на протяжении всей жизни. тела при отсутствии воспалительных или патологоанатомических повреждений. (Clauw and Chrousos, 1997; Yunus, 1992) В большинстве исследований нейровизуализации FM на сегодняшний день изучалась реакция мозга на болевой стимул, поскольку визуализация эндогенной хронической боли, как известно, затруднена. (Балики и др., 2007). Однако в нескольких исследованиях изучалась модуляция определенных областей мозга и то, как это влияет на уровни нейротрансмиттеров, сетевые соединения и структурные изменения, такие как толщина коры, у одних и тех же субъектов.

2. Транскраниальная стимуляция постоянным током (tDCS):

   * Терапия, которая напрямую модулирует активность мозга в определенных нейронных сетях, может быть особенно подходящей для облегчения хронической боли у людей с ФМ. В конечном счете, это лежит в основе интереса к подходам нейростимуляции, которые изучаются на нескольких уровнях нейрооси, включая периферические нервы, спинной мозг, глубокие структуры мозга и кору (Lefaucheur, 2004) Среди методов центральной нейростимуляции два из них, повторяющаяся транскраниальная магнитная стимуляция (ТМС) и транскраниальная стимуляция постоянным током (tDCS), особенно привлекательны, поскольку они могут изменять активность мозга неинвазивным, безболезненным и безопасным способом. ТМС — метод стимуляции мозга, разработанный в 1985 г. (Barker et al., 1985). Он основан на изменяющемся во времени магнитном поле, которое генерирует электрический ток внутри черепа, где он может быть сфокусирован и ограничен небольшими областями мозга с помощью соответствующей геометрии и размера катушки стимуляции (Паскуаль-Леоне). и др., 1999). Этот ток, если он применяется повторно, повторяющаяся ТМС (рТМС), вызывает модуляцию коры, которая длится вне времени стимуляции (Паскуаль-Леоне). et al., 1999) Хотя tDCS имеет разные механизмы действия, он вызывает схожие модулирующие эффекты. Несколько исследований на животных в 1960-х годах показали, что этот метод достоверно изменяет активность мозга (Nitsche et al., 2003a, 2003b). tDCS основана на подаче на кожу головы слабого постоянного тока, протекающего между двумя относительно большими электродами — анодом и катодом. Некоторые исследования показали, что эффективность tDCS критически зависит от таких параметров, как положение электрода и сила тока. et al., 2003a, 2003b) Фактически, применение tDCS в течение 13 минут к моторной коре может модулировать корковую возбудимость в течение нескольких часов (Nitsche и Паулюс, 2000 г.; Nitsche and Paulus, 2001). Кроме того, этот метод можно использовать для получения клинической пользы при нейропсихиатрических расстройствах, таких как инсульт и эпилепсия (Fregni). и Pascual-Leone, 2007) В этом исследовании мы изучим модулирующий эффект 5 ежедневных сеансов tDCS на биохимические, функциональные и структурные системы и его связь с клиническими результатами при ФМ.

3. Протонная магнитно-резонансная спектроскопия (H-MRS) в FM:

   * Нейровизуализация H-MRS позволяет получить химические спектры от нескольких элементов объемного изображения или вокселей в человеческом мозгу с использованием радиочастот, которые возбуждают протоны. (Ross and Sachdev, 2004) Конкретные молекулы идентифицируются по их характерной резонансной частоте в спектре. После получения спектры анализируются для определения относительных концентраций различных молекул или метаболитов центральной нервной системы в интересующем вокселе или области. Типичными идентифицированными метаболитами являются: глутамат (Glu), N-ацетиласпартат (NAA), креатин (Cr), холин (Cho), лактат, липид, миоинозитол, гамма-аминомасляная кислота (GABA) и глутамин (Gln). Глу и ГАМК имеют особое значение для нейрофизиологии головного мозга, поскольку они являются компонентами возбуждающей и тормозной нейротрансмиссии соответственно. Glu связывается как с ионотропными, так и с метаботропными рецепторами, расположенными на постсинаптических нейронах, и вызывает возбудимость (т. деполяризация). Кроме того, изменения силы нейротрансмиссии Glu обычно указывают на синаптическую пластичность — процесс, который, как предполагается, связан с хронической болью (Zhuo, 2008) Методы H-MRS демонстрируют множество особенностей, которые поддаются лонгитюдным исследованиям. Анатомические сканы с высоким разрешением можно использовать для выделения идентичных областей мозга на последовательных сеансах с интервалом даже в несколько недель. Измерение метаболитов в центральной нервной системе в значительной степени недостаточно изучено в области боли. Грачев и др. сообщили, что уровень NAA, маркера жизнеспособности и функции нейронов (Nakano et al., 1998; Sager et al., 2001), ниже в дорсолатеральной префронтальной коре у людей с хронической болью в пояснице по сравнению со здоровыми людьми. управления.(Грачев et al., 2000). Кроме того, в недавнем исследовании было начато внедрение технологии H-MRS для оценки функциональных изменений концентрации Glu в ответ на вызванные болевые стимулы (Mullins). et al., 2005) Mullins et al. наблюдали, что уровни Glu увеличиваются на целых 10% в передней части поясной извилины в ответ на холодовую боль, приложенную к стопе. Glu в центральной нервной системе может играть роль в патофизиологии ФМ. Исследование Peres et al. обнаружили, что уровни Glu в спинномозговой жидкости были повышены у пациентов с ФМ, что, возможно, имело последствия для глутаматергической нейротрансмиссии (Перес). et al., 2004) Было обнаружено, что введение кетамина, блокатора глутаматных каналов, уменьшает экспериментальную боль (Graven-Nielsen et al., 2000) и клиническую боль (Cohen et al., 2006) при ФМ. Более того, наша группа недавно продемонстрировала, что длительное лечение пациентов с ФМ иглоукалыванием может привести к изменениям уровня Glu в задней части островка и что эти изменения тесно связаны с изменениями боли: большее снижение Glu связано с большим снижением обоих экспериментальных показателей. клиническая боль (Harris et al., 2008). Кроме того, мы недавно сравнили Glu задней островковой доли и комбинированный Glu + Gln (Glx) между пациентами с ФМ и контрольной группой и продемонстрировали, что у пациентов были повышенные уровни Glx (и Glu). (Харрис и др., 2009).

4. Сети в состоянии покоя (RSN) в FM:

   • Предыдущие исследования показали, что в состоянии отсутствия задач (т. сканирование в покое), несколько распределенных областей мозга демонстрируют временную корреляцию сигнала фМРТ или «функциональную связность» в низкочастотных диапазонах. (Бисвал и др., 1995; Fransson, 2005) В одном из первых подобных исследований Biswal et al. обнаружил значительную корреляцию в сигнале фМРТ в состоянии покоя от сенсомоторной коры противоположных полушарий. (Бисвал et al., 1995) Эта сеть состояния покоя (RSN) упоминается как сенсомоторная сеть или SMN. (Beckmann et al., 2005) FM боль имеет соматическую локализацию (обычно в мягких тканях), следовательно, связь в состоянии покоя в SMN может демонстрировать повышенную связь с областями, обрабатывающими боль. Также были описаны другие RSN, в том числе один, анатомически соответствующий сети режима по умолчанию (DMN) (Greicius et al., 2003) [для обзора см. (Buckner and Vincent, 2007; Vincent et al., 2007)]. Эта сеть включает в себя области мозга, предположительно задействованные в самореферентном познании, которые «деактивированы» (более активны в состоянии покоя, чем в состоянии задачи) во время различных внешне сфокусированных условий задачи. Как правило, DMN (рис. 1) включает нижнюю теменную дольку (IPL) (~BA 40, 39), заднюю поясную кору (~BA 40, 39), заднюю поясную кору (~BA 30, 23, 31) и precuneus (~BA 7), области нижней, медиальной и верхней лобной извилины (~BA 8, 9, 10, 47), формация гиппокампа и латеральная височная кора (~BA 21) (Buckner and Vincent, 2007) . Колебания DMN в покое продемонстрировали снижение связности при болезни Альцгеймера (Greicius et al., 2003) и увеличение связности при депрессии (Greicius et al., 2004) по сравнению со здоровыми людьми. Интересно, что связь в состоянии покоя в DMN также изменяется в ответ на вмешательство или задачу (Уэйтс). et al., 2005) Waites et al. обнаружили повышенную связь между средней лобной извилиной и задней поясной извилиной (компонент DMN) в данных фМРТ в покое после активной (когнитивной) задачи. В то время как функциональное значение спонтанных колебаний в DMN остается спорным, Фокс и Райхл предполагают, что соединение в состоянии покоя в DMN имеет основополагающее значение для балансировки возбуждающих и тормозных входов в несколько мозговых сетей, тем самым устанавливая «усиление» для будущей реакции, связанной с задачей. (Fox and Raichle, 2007) Положительные корреляции в сигнале фМРТ относятся к предположительно возбуждающим связям, тогда как отрицательные корреляции подразумевают предполагаемую тормозную связность. Мы предлагаем применение tDCS с уменьшением связности в областях матрицы боли, что может привести к изменению коэффициента усиления, установленного DMN для обработки мозгом матрицы боли.

5. Пластичность белого (WM) и серого вещества (GM) при фибромиалгии:

   *Корковая мантия представляет собой узкоспециализированную складчатую структуру, состоящую из тонкого слоя ГМ. Аномальные изменения толщины корковой мантии могут отражать патофизиологические изменения внутренней структуры и целостности корковых пластинок. Недавно некоторые исследования показали эту корреляцию при хронических болевых заболеваниях, таких как боль в спине (Apkarian et al., 2004), мигрень (DaSilva et al., 2007b; Granziera et al., 2006) и невропатическая боль тройничного нерва (см. предварительные данные). . Последствиями изменений при этих заболеваниях являются либо дегенеративные процессы, либо нейропластические механизмы. Апкариан и его коллеги (Apkarian et al., 2004) обнаружили уменьшение серого вещества DLPFC у пациентов с хронической болью в спине по сравнению со здоровым контролем с использованием подхода, основанного на объемном анализе. Совсем недавно такое уменьшение объема GM также было обнаружено в парагиппокампе и поясной извилине у пациентов с фибромиалгией по сравнению со здоровым контролем. Однако представляется, что аналогичные изменения, наблюдаемые в СЖ больных фибромиалгией, могут быть в большей степени связаны с коморбидными аффективными расстройствами, чем с болевой переносимостью (Peres et al., 2004; Wood et al., 2009). Используя более чувствительные и надежные инструменты нейровизуализации у пациентов с нейропатической болью тройничного нерва, наша группа обнаружила изменения толщины коры, которые были пространственно совмещены с функциональной аллодинической активацией (боль, вызванная кистью). Кроме того, на этот паттерн одновременных структурных и функциональных изменений у пациентов с хронической болью влияет соматотопическая локализация (сенсомоторная кора), известная функциональность конкретной области (сенсорно-дискриминационная и аффективно-мотивационная), подчеркнутая активация/деактивация после аллодинической стимуляции и продолжительность расстройства (см. предварительные данные). В другом исследовании пациентов с мигренью мы обнаружили увеличение толщины коры каудальной сенсомоторной коры у больных мигренью по сравнению с контрольной группой (DaSilva et al., 2007a). В корковой мантии изменения толщины сенсорной коры могут быть связаны с хронической сенсорной стимуляцией, вызванной хронической болью. Это согласуется с недавним исследованием, которое показало утолщение коры после длительной стимуляции двигательной системы (Draganski et al., 2004). В этом исследовании добровольцы, которые научились жонглировать, показали преходящее и избирательное утолщение моторной коры, а также зрительно-двигательных областей (MT/V5) по сравнению с фазой предварительного обучения. Это говорит о том, что чрезмерная стимуляция сенсорно-дискриминативной и аффективно-мотивационной нейронных систем при хронической боли может вызывать структурные изменения в коре головного мозга, локализованные совместно с неэффективной модуляцией боли опиоидергической системой на молекулярном уровне.

6. Оценка диффузных вредных ингибирующих средств (DNIC):

   • Существует совокупность данных, свидетельствующих о том, что спонтанная боль и гипералгезия, связанные с CMI, обусловлены нарушением регуляции внутренних анальгетических систем. Наиболее известной внутренней анальгетической системой является эндогенная опиоидная система, которая нормально функционирует при ХМИ. Другая система, называемая DNIC (Diffuse Noxious Inhibitory Controls), характеризуется широко распространенной анальгезией, вызванной болезненным стимулом, нанесенным на любую часть тела, например, ишемией жгута или погружением в болезненно горячую или холодную воду. Широко распространенный характер эффекта ДНКЖ, вовлекающий конвергентные нейроны второго порядка и петлю спинного мозга, согласуется с диффузной распространенной болью при CMI-расстройствах, таких как FM. Результаты нескольких исследований позволяют предположить, что ДНКЖ может быть изменена при ХМИ. Лаутенбахер и Роллман заметили, что ДНКЖ, вызванный погружением в горячую воду, снижал чувствительность к болезненным электрическим раздражителям у здоровых субъектов, но не имел эффекта у пациентов с фибромиалгией. Маршан [неопубликованные наблюдения] сообщил об аналогичном эффекте при погружении руки в болезненно горячую воду как в качестве условного, так и болевого стимула. Этот метод показывает влияние ДНКЖ на оценку боли у здоровых людей, но не влияет на ФМ. Kosek и Hansson обнаружили, что ДНКЖ-манипуляция при ишемии жгута снижает чувствительность к болевому давлению у контрольных субъектов, но не у пациентов с ФМ.
   • Вместе эти результаты согласуются с гипотезой о том, что боль и болезненность при ФМ могут быть связаны с тонически неактивными анальгетическими системами ДНКЖ. Эти результаты, однако, не указывают на причинно-следственную связь и могут также представлять собой механизм, в котором ДНКЖ тонически активируется при ХМИ в ответ на широко распространенную непрекращающуюся боль при заболевании. Эти альтернативные механизмы невозможно разделить с помощью обычных психофизических тестов. Выполнение тестов на фМРТ-сканере позволит дифференцировать эти механизмы, потому что в одном случае система ДНКЖ остается «ВЫКЛЮЧЕННОЙ» в популяции пациентов, а в другом случае система ДНКЖ постоянно «ВКЛЮЧЕНА». ФМРТ-анализ активности в областях ствола мозга (например, каудальном отделе продолговатого мозга), вовлеченных в внутреннюю анальгезию ДНКЖ, предоставит доказательства тонической активности ON или OFF в этих областях и, кроме того, дополнительно укажет нейроанатомический локус этой аномальной обработки боли. Анализ фМРТ предоставит важные доказательства того, является ли ФМ результатом дефекта ДНКЖ или аномалия ДНКЖ является просто одним из признаков заболевания.

ОБОСНОВАНИЕ (предлагаемое исследование и потенциальная польза для пациентов и/или общества):

1. Существует не так много информации о заболевании FM и доступных вариантах лечения. Это исследование направлено на то, чтобы получить более полное представление о фибромиалгии. Люди, страдающие этим заболеванием, испытывают постоянную, хроническую боль; что в конечном итоге приводит к пропуску учебы, работы и т. д. Если для страдающих фибромиалгией будет доступно подходящее лечение, у них повысится удовлетворенность жизнью и возрастет биосила (люди, способные работать и выполнять больше задач).

КОНКРЕТНЫЕ ЦЕЛИ (задачи исследования):

а. Основная цель этого совместного предложения - исследовать биохимические, функциональные и структурные нейровизуализационные изменения после неинвазивной стимуляции мозга у пациентов с хронической распространенной болью: фибромиалгией (ФМ). Кроме того, мы стремимся:

* Определить влияние tDCS на возбуждающий нейротрансмиттер глутамат (Glu) в островковой доле (задней и передней) и таламусе у людей с ФМ. Уровни Glu в островковой доле и таламусе будут снижены после tDCS, что отражает снижение регуляции возбуждающей нейротрансмиссии в этих областях боли.

• Выясните, нормализует ли длительная терапия tDCS толщину серого вещества в целевых и кортикальных областях, связанную с восприятием боли и модуляцией при FM. Толщина коры головного мозга у пациентов с фибромиалгией вернется к сопоставимым по возрасту и полу уровням безболезненных контрольных участников после tDCS. Эти эффекты будут специфически обнаружены в областях, модулирующих боль (например, дорсально-латеральная префронтальная кора) больных ФМ.
• Изучите влияние долгосрочной tDCS на внутреннюю связь между обработкой боли и модуляторными областями и другими сетями мозга (например, сеть режима по умолчанию, сенсомоторная сеть) в FM. Наши предварительные данные показывают, что у пациентов с ФМ наблюдается повышенная связь между различными областями обработки боли и сетью режима по умолчанию, особой сетью мозга, которая активна в периоды бездействия. Мы предполагаем, что tDCS уменьшит связь между модуляторными областями боли и другими сетями, такими как сеть режима по умолчанию, что приведет к уменьшению болевых симптомов.

МЕТОДЫ НАБЛЮДЕНИЯ:

a.Потенциальные субъекты будут набраны путем публичной рекламы в клиниках Школы стоматологии, включая MCOHR, и в Центре исследования хронической боли и усталости, а также в других клиниках Мичиганского университета. Они также будут набираться через UMClinicalStudies.org, веб-страницу лаборатории DaSilva (с рекламой исследования, указанного в текущем исследовании), ClinicalTrials.gov, и Национальных институтов здравоохранения США. Кроме того, испытуемые могут быть наняты PI или исследовательским персоналом в частной обстановке. Медицинские работники потенциального субъекта смогут предложить доступность исследования и сообщить им место, где они смогут найти дополнительную информацию об участии в исследовании.

ПРОЦЕДУРЫ ИЗУЧЕНИЯ:

1. Это исследование требует в общей сложности 15 посещений, разбитых на следующее: 1 исходное посещение, 3 посещения МРТ, 10 визитов для тестирования tDCS и 1 заключительный визит для последующего наблюдения / разбора полетов. Терпеливый участник продлится в общей сложности 5 недель подряд. В течение этого времени мы будем собирать клиническую и психофизическую оценку: фото МРТ, данные о переносимости боли DNIC / MAST (компьютерные) и опросники по боли (вербальные), количественный сенсорный тест (QST).
2. Во время этого исследования лекарства не будут вводиться.
3. Используемые устройства будут включать: МРТ, tDCS, MAST/DNIC

РИСКИ/ДИСКОМФОРТ:

1. Хотя эти методы лечения неинвазивны, участники исследования могут испытывать неприятные ощущения из-за постоянного стимула от процедур MAST/DNIC; однако давления недостаточно, чтобы повредить ногтевое ложе. Участнику исследования рекомендуется сообщать исследователям о любом дискомфорте/побочных эффектах, которые они испытывают на любом этапе исследования, поскольку приоритетом исследовательской группы является обеспечение безопасности участника исследования. Что касается тестирования tDCS, участник может испытывать временное ощущение покалывания и незначительное раздражение/покраснение кожи в результате применения подушечек для стимуляции мозга.