線維筋痛症における中枢神経痛処理に対する直接経頭蓋電流刺激の影響

背景と意義：

1. 線維筋痛症 (FM):

   *線維筋痛症は、変形性関節症に次いで2番目に多いリウマチ性疾患であり、先進国の人口の2～4%が苦しんでいます.(Jacobsen とBredkjaer、1992年。 Wolfe et al., 1990) 1990 年に American College of Rheumatology によって確立された FM の基準を満たすためには、個人は体の 4 つの象限すべて (および軸骨格) を含む慢性的な広範囲の痛みと、検査時の18の事前定義された「圧痛点」。 陽性の圧痛点は、検査者がこれらの点の 1 つに約 4 キログラムの圧力を加えたときに個人が痛みを訴えた場合に特定されます。 FM は典型的な「中枢性」または「非侵害受容性」疼痛症候群です。 過去 10 年間に実施された研究により、この状態に関する多くの重要な問題が明らかになりました。 複数の研究がこの疾患の顕著な特徴として神経学的機能障害を示唆しており (Clauw and Crofford, 2003)、これは多数の客観的な機能的神経画像異常によって裏付けられています。 (Gracely et al., 2002; Harris et al., 2007; Mountz et al., 1995) 全体的なデータは、FM の主な異常は、中枢神経系の痛みの処理における一般化された障害であることを示唆しています。炎症性または病的解剖学的損傷がない場合の身体。 (Clauw and Chrousos, 1997; Yunus, 1992) これまでの FM ニューロイメージング研究のほとんどは、痛みを伴う刺激に対する脳の反応を調べてきました。 （バリキら、2007）。 ただし、特定の脳領域の変調と、これが神経伝達物質のレベル、ネットワーク接続、および同じ被験者内の皮質の厚さなどの構造変化にどのように影響するかを調べた研究はほとんどありません。

2. 経頭蓋直流刺激 (tDCS):

   *特定のニューラル ネットワークで脳の活動を直接調節する治療法は、FM 患者の慢性的な痛みを緩和するのに特に適している可能性があります。 最終的に、これは神経刺激アプローチへの関心の根底にあり、末梢神経、脊髄、深部脳構造、および皮質を含む神経軸の複数のレベルで調査されています.(Lefaucheur、 2004) 中枢神経刺激の方法のうち、反復経頭蓋磁気刺激 (TMS) と経頭蓋直流電流刺激 (tDCS) の 2 つは、非侵襲的、無痛かつ安全な方法で脳活動を変化させることができるため、特に魅力的です。 TMS は、1985 年に開発された脳刺激法です (Barker et al., 1985)。 これは、適切な刺激コイルの形状とサイズによって脳の小さな領域に集中して制限できる頭蓋骨内の電流を生成する時変磁場に基づいています。 (Pascual-Leone ら、1999）。 この電流が繰り返し適用されると、反復 TMS (rTMS) は、刺激の時間を超えて持続する皮質変調を誘発します。 (Pascual-Leone et al., 1999) tDCS にはさまざまな作用機序がありますが、同様の調節効果を誘発します。 1960 年代のいくつかの動物研究では、この技術が脳の活動を確実に変化させることが示されました (Nitsche et al., 2003a, 2003b)。 tDCS は、2 つの比較的大きな電極 - 陽極と陰極の間を流れる頭皮への弱い直流の適用に基づいています。 いくつかの研究では、tDCS の有効性は、電極の位置や電流強度などのパラメーターに大きく依存することが示されています。 et al., 2003a, 2003b) 実際、tDCS を運動皮質に 13 分間適用すると、皮質の興奮性を数時間調節できます。 そしてパウルス、2000年。 Nitsche と Paulus、2001) さらに、この技術は、脳卒中やてんかんなどの神経精神障害の臨床的利益を得るために使用できます。 (Fregni および Pascual-Leone、2007) この研究では、生化学的、機能的、および構造的システムに対する 5 日間の tDCS セッションの調節効果と、FM の臨床出力との関連性を調査します。

3. FM における陽子磁気共鳴分光法 (H-MRS):

   *H-MRS ニューロ イメージングは​​、陽子を励起する無線周波数を使用して、人間の脳内の複数のボリューム イメージ要素またはボクセルから化学スペクトルを取得します。 (Ross and Sachdev, 2004) 特定の分子は、スペクトル内の特徴的な共鳴周波数によって識別されます。 スペクトルが取得されると、ボクセルまたは対象領域内のさまざまな分子または中枢神経系代謝産物の相対濃度を決定するためにスペクトルが分析されます。 同定された典型的な代謝物は、グルタミン酸 (Glu)、N-アセチル-アスパラギン酸 (NAA)、クレアチン (Cr)、コリン (Cho)、乳酸、脂質、ミオイノシトール、γ-アミノ酪酸 (GABA)、およびグルタミン (Gln) です。 Glu と GABA は、それぞれ興奮性神経伝達と抑制性神経伝達の構成要素であるため、脳の神経生理学にとって特に重要です。 Glu は、シナプス後ニューロンにあるイオノトロピック受容体とメタボトロピック受容体の両方に結合し、興奮性を引き起こします (つまり、 脱分極）。 さらに、Glu神経伝達の強さの変化は、典型的にはシナプス可塑性を示しており、これは慢性疼痛に関与することが提案されているプロセスです.(Zhuo, 2008) H-MRS メソッドは、縦方向の研究に適した複数の機能を表示します。 高解像度の解剖学的スキャンは、数週間離れた連続セッションで同一の脳領域を分離するために使用できます。 中枢神経系内の代謝産物の測定は、痛みの分野ではほとんど研究されていません。 グラチェフ等。は、神経細胞の生存能力と機能のマーカーである NAA のレベルが、健康な人に比べて慢性腰痛患者の背外側前頭前皮質内で低いことを報告しています (Nakano et al., 1998; Sager et al., 2001)。コントロール。 ら、2000) さらに、最近の調査では、H-MRS 技術を実装して、誘発された痛みの刺激に反応した Glu 濃度の機能的変化を評価し始めています。(Mullins et al., 2005) Mullins et al.足に加えられた冷たい痛みに反応して、前帯状回の Glu レベルが 10% も増加することが観察されています。 中枢神経系の Glu は、FM の病態生理に関与している可能性があります。 ペレスらによる研究。 Gluの脳脊髄液レベルがFM患者で上昇し、グルタミン酸作動性神経伝達に影響を与える可能性があることを発見しました.(Peres et al., 2004) グルタミン酸チャネル遮断薬であるケタミンの投与は、FM における実験的疼痛 (Graven-Nielsen et al., 2000) および臨床的疼痛 (Cohen et al., 2006) を軽減することがわかっています。 さらに、私たちのグループは最近、鍼治療によるFM患者の長期治療が後部島内のGluレベルの変化につながる可能性があり、これらの変化が痛みの変化と高度に相関することを実証しました.Gluのより大きな減少は、両方の実験的および臨床的な痛み (Harris et al., 2008)。 さらに、我々は最近、FM患者と対応する対照の間で後部島Gluと結合Glu + Gln（Glx）を比較し、患者がGlx（およびGlu）レベルを上昇させたことを実証しました。 (Harris et al., 2009)。

4. FM の休止状態ネットワーク (RSN):

   • 以前の研究では、タスクのない状態 (つまり、 残りのスキャン）、複数の分散した脳領域は、低周波数範囲でのfMRI信号または「機能的接続」の時間的相関を示しています.（Biswal） ら、1995; Fransson、2005) 最初のそのような研究の 1 つで、Biswal 等。反対側の半球の感覚運動皮質からの fMRI 信号を安静にすると、有意な相関関係が見つかりました。 et al., 1995) この静止状態ネットワーク (RSN) は、感覚運動ネットワーク (SMN) と呼ばれています。 (Beckmann et al., 2005) FM の痛みは局所化 (通常は軟部組織) が体性であるため、SMN の安静時接続は、痛み処理領域への接続の増加を示している可能性があります。 デフォルトモードネットワーク（DMN）と解剖学的に一致するものを含む、他のRSNも説明されています（Greicius et al。、2003）[レビューについては、（Buckner and Vincent、2007; Vincent et al。、2007）を参照]。 このネットワークには、さまざまな外部的に焦点を当てたタスク条件中に「非アクティブ化」される (タスク状態中よりも安静時によりアクティブになる) 自己言及的認知に関与していると推定される脳領域が含まれます。 通常、DMN (図 1) には、下頭頂小葉 (IPL) (~BA 40, 39)、後帯状皮質 (~BA 40, 39)、後帯状皮質 (~BA 30, 23, 31) が含まれます。楔前部 (~BA 7)、下前頭回、内側前頭回、上前頭回 (~BA 8、9、10、47)、海馬体、および外側側頭皮質 (~BA 21) の領域 (Buckner and Vincent, 2007) . DMN の安静時の変動は、健常対照者と比較して、アルツハイマー病における接続性の低下 (Greicius et al., 2003) およびうつ病における接続性の増加 (Greicius et al., 2004) を示しています。 興味深いことに、DMN の安静状態の接続性も、介入またはタスクに応じて変化することが示されています。 ら、2005) Waites ら。アクティブ（認知）タスク後のfMRIデータの安静時、中前頭回と後帯状回（DMNの構成要素）の間の接続の増加を発見しました。 DMN の自発的な変動の機能的重要性については議論の余地がありますが、Fox と Raichle は、DMN の安静接続が複数の脳ネットワークへの興奮性入力と抑制性入力のバランスを取るための基本であり、それによって将来の課題関連反応の「ゲイン」を設定することを示唆しています。 (Fox and Raichle, 2007) fMRI 信号の正の相関は、推定上の興奮性結合を指し、負の相関は推定上の抑制性結合を意味します。 疼痛マトリックス内の脳処理のためにDMNによって設定されたゲイン内で変化をもたらす可能性がある、疼痛マトリックス領域の接続性を低下させたtDCSの適用を提案します。

5. 線維筋痛症における白色（WM）および灰白質（GM）の可塑性：

   *皮質マントルは、GM の薄い層からなる高度に特殊化された折り畳み構造です。 皮質マントルの厚さの異常な変化は、固有の構造と皮質ラミナの完全性の病態生理学的変化を反映している可能性があります。 最近、いくつかの研究で、背中の痛み (Apkarian et al., 2004)、片頭痛 (DaSilva et al., 2007b; Granziera et al., 2006)、三叉神経障害性疼痛 (予備データを参照) などの慢性疼痛疾患におけるこの相関関係が示されました。 . これらの疾患における変化の影響は、変性プロセスまたは神経形成関連メカニズムのいずれかです。 Apkarian とその同僚 (Apkarian et al., 2004) は、体積ベースのアプローチを使用して、健康な対照と比較した場合、慢性腰痛患者の DLPFC の灰白質が減少することを発見しました。 最近では、健康な対照と比較した場合、線維筋痛症患者の海馬傍および帯状皮質でも、このような GM 体積の減少が見られました。 しかし、線維筋痛症患者の GM で観察された同様の変化は、痛みの持久力よりも併存する情動障害に関連しているようです (Peres et al., 2004; Wood et al., 2009)。 三叉神経因性疼痛患者でより高感度で信頼性の高いニューロ イメージング ツールを使用して、私たちのグループは、機能的異痛 (ブラシ誘発性疼痛) 活性化と空間的に共局在する皮質の厚さの変化を発見しました。 さらに、慢性疼痛患者における同時の構造的および機能的変化のこのパターンは、体性局在化（感覚運動皮質）、特定の領域の既知の機能（感覚弁別および情動動機付け）、アロディニア刺激後の下線の活性化/非活性化、および障害の期間（予備データを参照）。 片頭痛患者の別の研究では、対照群と比較して、片頭痛患者の尾側感覚運動皮質の皮質の厚さが増加していることを発見しました (DaSilva et al., 2007a)。 皮質マントルでは、感覚皮質の厚さの変化は、慢性的な痛みによって引き起こされる慢性的な感覚刺激によるものである可能性があります。 これは、運動系の持続的刺激後に皮質が肥厚することを示した最近の研究と一致しています (Draganski et al., 2004)。 この研究では、ジャグリングを学んだボランティアは、学習前の段階と比較して、運動野と運動視覚野 (MT/V5) の一時的かつ選択的な肥厚を示しました。 これは、慢性疼痛における感覚弁別神経系および情動動機付け神経系の過剰刺激が、分子レベルでのオピオイド系による非効率的な疼痛調節と共局在する皮質の構造変化を誘発する可能性があることを示唆しています。

6. びまん性有害抑制制御 (DNIC) の評価:

   • CMI に関連する自発痛および痛覚過敏は、固有の鎮痛系の調節不全によるものであることを示唆する一連の証拠があります。 最もよく知られている固有の鎮痛システムは内因性オピオイド システムであり、CMI で正常に機能しているように見えます。 DNIC (Diffuse Noxious Inhibitory Controls) と呼ばれる別のシステムは、止血帯虚血や痛みを伴う温水または冷水への浸漬など、体のどこにでも有害な刺激を加えることによって引き起こされる広範な鎮痛を特徴としています。 収束する二次ニューロンと脊髄脳ループを含む DNIC 効果の広範な性質は、FM などの CMI 障害のびまん性で広範な痛みと一致しています。 いくつかの研究の結果は、DNIC が CMI で変更される可能性があることを示唆しています。 Lautenbacher と Rollman は、温水浸漬によって誘発された DNIC が健康な対照被験者の痛みを伴う電気刺激に対する感受性を低下させたが、FM 患者には効果がなかったことを観察しました。 Marchand [未発表の観察結果] は、コンディショニングと痛みの刺激の両方として、痛みを伴う熱湯に腕を浸すことを使用して同様の効果を報告しています. このメソッドは、健康なコントロールの痛みの評価に対する DNIC の効果を示していますが、FM では効果がありません。 Kosek と Hansson は、ターニケット虚血の DNIC 操作は、対照被験者の痛みを伴う圧迫に対する感受性を低下させたが、FM 患者では低下させなかったことを発見した.
   • まとめると、これらの結果は、FM の痛みと圧痛は緊張性に不活性な DNIC 鎮痛システムによる可能性があるという仮説と一致しています。 ただし、これらの結果は因果関係を特定するものではなく、疾患の広範な進行中の痛みに反応して、CMI で DNIC が緊張的に活性化されるメカニズムを表している可能性もあります。 これらの代替メカニズムは、従来の精神物理学的テストを使用して分離することはできません。 fMRIスキャナーでテストを実行すると、これらのメカニズムが区別されます。これは、あるケースではDNICシステムが患者集団で「オフ」のままであり、別のケースではDNICシステムが常に「オン」であるためです。固有の DNIC 鎮痛に関与する脳幹領域 (例: 髄質尾部) の活動の fMRI 分析は、これらの領域での強直性オンまたはオフ活動の証拠を提供し、さらに、この異常な疼痛処理の神経解剖学的遺伝子座をさらに特定します。 fMRI 分析は、FM が DNIC の欠陥に起因するのか、それとも DNIC の異常が単に疾患の兆候の 1 つなのかについての重要な証拠を提供します。

根拠 (提案された研究、および患者および/または社会への潜在的な利益):

1. FM 疾患と利用可能な治療オプションに関する情報はあまりありません。 この研究は、線維筋痛症についてより良い、より健全な理解を得ることを目指しています. この病気に苦しむ人々は、一定の慢性的な痛みを経験します。最終的には学校や仕事などを休むことになります。 線維筋痛症の患者にとって実行可能な治療法が利用可能である場合、彼らは人生の満足度が向上し、バイオパワー（仕事をしてより多くのタスクを実行できる人）が増加します.

特定の目的 (研究目的):

a. この共同提案の主な目的は、慢性的な広範囲の痛みである線維筋痛症 (FM) を有する患者における非侵襲的な脳刺激後の生化学的、機能的、および構造的な神経画像の変化を調査することです。 さらに、私たちは次のことを目指しています。

*FM患者の島（後部および前部）および視床内の興奮性神経伝達物質グルタミン酸（Glu）に対するtDCSの効果を決定します。 島と視床内の Glu レベルは、これらの痛みの領域での興奮性神経伝達のダウンレギュレーションを反映して、tDCS 後に減少します。

• tDCS による長期治療が、痛みの知覚と FM の変調に関連する標的領域と皮質領域の灰白質の厚さを正常化するかどうかを調査します。 FM患者の皮質の厚さは、tDCSに続いて、年齢および性別が一致した無痛対照参加者のレベルに戻ります。 これらの効果は、痛みの調節領域で特異的に検出されます (例: FM患者の背側外側前頭前皮質）。
• 痛みの処理領域と調節領域、および他の脳ネットワーク (例: デフォルトモードネットワーク、感覚運動ネットワーク）FMで。 私たちの予備データは、FM患者がさまざまな痛み処理領域とデフォルトモードネットワーク、つまり非活動期間中にアクティブになる特定の脳ネットワークとの間の強化された接続を示すことを示唆しています。 tDCS は、痛みの調節領域とデフォルト モード ネットワークなどの他のネットワークとの間の接続性を低下させ、結果として痛みの症状が軽減されることを提案します。

募集方法：

a. ミシガン大学の他の診療所に加えて、MCOHR を含む歯学部の診療所、および慢性疼痛および疲労研究センターで公募により、潜在的な被験者が募集されます。 彼らはまた、UMClinicalStudies.org、DaSilvaラボのウェブページ（現在の研究の下にリストされている研究のチラシ付き）、ClinicalTrials.gov、 および米国国立衛生研究所。 さらに、被験者は、私的な環境でPIまたは研究スタッフによって募集される場合があります。 潜在的な被験者の医療提供者は、研究の利用可能性を提案し、研究への参加に関する詳細情報を見つけることができる場所を知らせることができます.

学習手順:

1. この研究には合計 15 回の訪問が必要であり、次のように分類されます: 1 回のベースライン訪問、3 回の MRI 訪問、10 回の tDCS テスト訪問、および 1 回の最終フォローアップ/デブリーフィング訪問。 患者の参加者は、合計で連続 5 週間続きます。 この間、臨床的および心理物理学的評価を収集します。MRI 画像、DNIC/MAST 疼痛耐性データ (コンピューター化)、疼痛アンケート (口頭)、定量的官能検査 (QST) などです。
2. この研究中、薬物は投与されません
3. 使用されるデバイスには、MRI、tDCS、MAST/DNIC が含まれます。

リスク/不快感:

1. これらの治療法は非侵襲的ですが、研究参加者は、MAST/DNIC 手順からの絶え間ない刺激から不快感を経験する場合があります。ただし、爪床に損傷を与えるほどの圧力ではありません。 研究チームの優先事項は研究参加者の安全を確保することであるため、研究参加者は、研究の任意の時点で経験する不快感/副作用について研究者に知らせることをお勧めします。 tDCS テストに関しては、脳刺激パッドの結果として、参加者は一時的なチク​​チク感と軽度の皮膚刺激/発赤を経験する場合があります。