Efeitos da Estimulação por Corrente Transcraniana Direta no Processamento Neural Central da Dor na Fibromialgia

ANTECEDENTES E SIGNIFICADO:

1. Fibromialgia (FM):

   *A fibromialgia é a segunda doença reumatológica mais comum, atrás da osteoartrite, afetando 2-4% da população dos países industrializados.(Jacobsen e Bredkjaer, 1992; Wolfe et al., 1990) Para preencher os critérios para FM estabelecidos pelo American College of Rheumatology em 1990, um indivíduo deve ter dor crônica generalizada envolvendo todos os quatro quadrantes do corpo (e o esqueleto axial) e a presença de 11 de 18 "tender points" pré-definidos no exame. Um ponto doloroso positivo é identificado quando um indivíduo se queixa de dor quando cerca de quatro quilos de pressão é aplicada a um desses pontos por um examinador. A FM é o protótipo da síndrome de dor "central" ou "não nociceptiva". A pesquisa realizada na última década esclareceu uma série de questões importantes sobre essa condição. Múltiplos estudos sugerem disfunção neurológica como uma marca registrada desta doença (Clauw e Crofford, 2003), e isso é apoiado por uma série de anormalidades objetivas de neuroimagem funcional. (Gracely et al., 2002; Harris et al., 2007; Mountz et al., 1995) Em geral, os dados sugerem que a anormalidade primária na FM é um distúrbio generalizado no processamento da dor no sistema nervoso central, levando os indivíduos a sentir dor durante todo o corpo na ausência de dano inflamatório ou pato-anatômico. (Clauw e Chrousos, 1997; Yunus, 1992) A maioria dos estudos de neuroimagem FM até o momento examinou as respostas cerebrais a um estímulo doloroso, pois a imagem da dor crônica endógena é notoriamente difícil. (Baliki e outros, 2007). No entanto, poucos estudos examinaram a modulação de regiões específicas do cérebro e como isso afeta os níveis de neurotransmissores, conectividade de rede e mudanças estruturais, como a espessura cortical nos mesmos assuntos.

2. Estimulação Transcraniana por Corrente Contínua (ETCC):

   *As terapias que modulam diretamente a atividade cerebral em redes neurais específicas podem ser particularmente adequadas para aliviar a dor crônica em indivíduos com FM. Em última análise, isso fundamenta o interesse nas abordagens de neuroestimulação, que estão sendo exploradas em vários níveis do neuroeixo, incluindo os nervos periféricos, medula espinhal, estruturas cerebrais profundas e córtex. (Lefaucheur, 2004) Entre os métodos de neuroestimulação central, dois deles, a estimulação magnética transcraniana repetitiva (EMT) e a estimulação transcraniana por corrente contínua (ETCC), são particularmente atraentes, pois podem alterar a atividade cerebral de forma não invasiva, indolor e segura. TMS é um método de estimulação cerebral que foi desenvolvido em 1985 (Barker et al., 1985). Baseia-se em um campo magnético variável no tempo que gera uma corrente elétrica dentro do crânio, onde pode ser focada e restrita a pequenas áreas do cérebro por geometria e tamanho apropriados da bobina de estimulação. (Pascual-Leone e outros, 1999). Essa corrente, se aplicada de forma repetitiva, TMS repetitiva (rTMS), induz uma modulação cortical que dura além do tempo de estimulação.(Pascual-Leone et al., 1999) Embora o tDCS tenha diferentes mecanismos de ação, ele induz efeitos modulatórios semelhantes. Vários estudos em animais na década de 1960 mostraram que esta técnica altera a atividade cerebral de forma confiável (Nitsche et al., 2003a, 2003b). O tDCS é baseado na aplicação de uma corrente direta fraca ao couro cabeludo que flui entre dois eletrodos relativamente grandes - ânodo e cátodo. Alguns estudos mostraram que a eficácia do tDCS depende criticamente de parâmetros como a posição do eletrodo e a intensidade da corrente. (Nitsche et al., 2003a, 2003b) De fato, a aplicação de tDCS por 13 minutos no córtex motor pode modular a excitabilidade cortical por várias horas. (Nitsche e Paulus, 2000; Nitsche e Paulus, 2001) Além disso, esta técnica pode ser usada para obter ganhos clínicos em distúrbios neuropsiquiátricos, como acidente vascular cerebral e epilepsia. (Fregni e Pascual-Leone, 2007) Neste estudo, investigaremos o efeito modulador de 5 sessões diárias de tDCS nos sistemas bioquímico, funcional e estrutural e sua associação com a produção clínica na FM.

3. Espectroscopia de Ressonância Magnética de Prótons (H-MRS) em FM:

   *A neuroimagem H-MRS obtém espectros químicos de vários elementos de imagem de volume, ou voxels, dentro do cérebro humano usando radiofrequências que excitam prótons. (Ross e Sachdev, 2004) Moléculas específicas são identificadas por sua frequência de ressonância característica no espectro. Uma vez adquiridos, os espectros são analisados ​​para determinar as concentrações relativas de diferentes moléculas ou metabólitos do sistema nervoso central dentro do voxel ou região de interesse. Metabólitos típicos identificados são: glutamato (Glu), N-acetil-aspartato (NAA), creatina (Cr), colina (Cho), lactato, lipídeo, mioinositol, ácido gama-aminobutírico (GABA) e glutamina (Gln). Glu e GABA são de particular importância para a neurofisiologia cerebral, pois são componentes da neurotransmissão excitatória e inibitória, respectivamente. Glu se liga a receptores ionotrópicos e metabotrópicos localizados em neurônios pós-sinápticos e causa excitabilidade (i.e. despolarização). Além disso, mudanças na força da neurotransmissão Glu são tipicamente indicativas de plasticidade sináptica, um processo proposto para estar envolvido na dor crônica. (Zhuo, 2008) Os métodos H-MRS exibem vários recursos que são passíveis de estudos longitudinais. Varreduras anatômicas de alta resolução podem ser usadas para isolar regiões cerebrais idênticas em sessões sucessivas com semanas de intervalo. A medição de metabólitos no sistema nervoso central tem sido pouco estudada no campo da dor. Grachev et ai. relatou que o nível de NAA, um marcador de viabilidade neuronal e também função (Nakano et al., 1998; Sager et al., 2001), é menor no córtex pré-frontal dorsolateral de indivíduos com dor lombar crônica em comparação com indivíduos saudáveis controles. (Grachev et al., 2000) Além disso, uma investigação recente começou a implementar a tecnologia H-MRS para avaliar mudanças funcionais nas concentrações de Glu em resposta a estímulos de dor evocados. (Mullins et al., 2005) Mullins et al. observaram que os níveis de Glu aumentam em até 10% no cíngulo anterior em resposta à dor causada pelo frio aplicada ao pé. Glu no sistema nervoso central pode desempenhar um papel na fisiopatologia da FM. Um estudo de Peres et al. descobriram que os níveis de Glu no líquido cefalorraquidiano estavam elevados em pacientes com FM, possivelmente tendo consequências para a neurotransmissão glutamatérgica. (Peres et al., 2004) Verificou-se que a administração de cetamina, um bloqueador do canal de glutamato, reduz a dor experimental (Graven-Nielsen et al., 2000) e a dor clínica (Cohen et al., 2006) na FM. Além disso, nosso grupo demonstrou recentemente que o tratamento a longo prazo de pacientes com FM com acupuntura pode levar a alterações nos níveis de Glu na ínsula posterior e que essas alterações estão altamente correlacionadas com alterações na dor: maiores reduções em Glu estão associadas a maiores reduções em ambos os experimentos. e dor clínica (Harris et al., 2008). Além disso, comparamos recentemente Glu da ínsula posterior e Glu + Gln combinados (Glx) entre pacientes com FM e controles pareados e demonstramos que os pacientes têm níveis elevados de Glx (e Glu). (Harris e outros, 2009).

4. Redes de estado em repouso (RSNs) em FM:

   • Estudos anteriores descobriram que em um estado livre de tarefas (ou seja, varredura de repouso), múltiplas áreas cerebrais distribuídas demonstram correlação temporal do sinal fMRI ou "conectividade funcional" em faixas de baixa frequência. (Biswal e outros, 1995; Fransson, 2005) Em um dos primeiros desses estudos, Biswal et al. encontraram uma correlação significativa no sinal fMRI em repouso dos córtices sensório-motores de hemisférios opostos. (Biswal et al., 1995) Essa rede de estado de repouso (RSN) tem sido chamada de rede sensório-motora ou SMN. (Beckmann et al., 2005) A dor da FM é de localização somática (geralmente nos tecidos moles), portanto, a conectividade em repouso no SMN pode demonstrar maior conectividade com as regiões de processamento da dor. Outros RSNs também foram descritos, incluindo um anatomicamente consistente com a rede de modo padrão (DMN) (Greicius et al., 2003) [para revisão, consulte (Buckner e Vincent, 2007; Vincent et al., 2007)]. Essa rede envolve regiões do cérebro supostamente engajadas na cognição auto-referencial que é "desativada" (mais ativa em repouso do que durante um estado de tarefa) durante uma variedade de condições de tarefa com foco externo. Normalmente, o DMN (Figura 1) inclui o lóbulo parietal inferior (IPL) (~BA 40, 39), o córtex cingulado posterior (~BA 40, 39), o córtex cingulado posterior (~BA 30, 23, 31) e precuneus (~BA 7), áreas dos giros frontais inferior, medial e superior (~BA 8, 9, 10, 47), a formação do hipocampo e o córtex temporal lateral (~BA 21) (Buckner e Vincent, 2007) . Flutuações em repouso no DMN demonstraram diminuição da conectividade na doença de Alzheimer (Greicius et al., 2003) e aumento da conectividade na depressão (Greicius et al., 2004), em comparação com controles saudáveis. Curiosamente, a conectividade do estado de repouso no DMN também mostrou mudar em resposta a uma intervenção ou tarefa. (Waites et al., 2005) Waites et al. encontraram maior conectividade entre o giro frontal médio e o cíngulo posterior (um componente do DMN) em dados de fMRI em repouso após uma tarefa ativa (cognitiva). Embora o significado funcional das flutuações espontâneas no DMN permaneça controverso, Fox e Raichle sugerem que a conectividade em repouso no DMN é fundamental para equilibrar entradas excitatórias e inibitórias para múltiplas redes cerebrais, estabelecendo assim o "ganho" para futuras respostas relacionadas à tarefa. (Fox e Raichle, 2007) As correlações positivas no sinal fMRI referem-se a conexões supostamente excitatórias, enquanto as correlações negativas implicam conectividade inibitória putativa. Propomos que a aplicação de tDCS com diminuição da conectividade nas regiões da matriz de dor pode resultar em uma mudança no ganho definido pelo DMN para processamento cerebral dentro da matriz de dor.

5. Plasticidade da substância branca (WM) e cinzenta (GM) na fibromialgia:

   *O manto cortical é uma estrutura dobrada altamente especializada, composta por uma fina camada de GM. Variações anormais na espessura do manto cortical podem refletir alterações fisiopatológicas da estrutura intrínseca e integridade das lâminas corticais. Recentemente, alguns estudos mostraram essa correlação em doenças de dor crônica, como dor nas costas (Apkarian et al., 2004), enxaqueca (DaSilva et al., 2007b; Granziera et al., 2006) e dor neuropática trigeminal (ver dados preliminares) . As implicações de uma alteração nestas doenças são processos degenerativos ou mecanismos neuroplásticos associados. Apkarian e colegas (Apkarian et al., 2004) encontraram redução na massa cinzenta de DLPFC de pacientes com dor crônica nas costas quando comparados a controles saudáveis ​​usando uma abordagem volumétrica. Mais recentemente, essa redução do volume GM também foi encontrada no para-hipocampo e no córtex cingulado de pacientes com fibromialgia quando comparados a controles saudáveis. No entanto, parece que alterações semelhantes observadas no GM de pacientes com fibromialgia podem estar mais relacionadas a transtornos afetivos comórbidos do que à resistência à dor (Peres et al., 2004; Wood et al., 2009). Usando ferramentas de neuroimagem mais sensíveis e confiáveis ​​em pacientes com dor neuropática trigeminal, nosso grupo encontrou alterações na espessura cortical que foram co-localizadas espacialmente com ativação alodínica funcional (dor induzida por escova). Além disso, esse padrão de alterações estruturais e funcionais concomitantes em pacientes com dor crônica é influenciado pela localização somatotópica (córtex sensório-motor), funcionalidade conhecida da região específica (sensório-discriminativa e afetivo-motivacional), ativação/desativação subjacente após estimulação alodínica e a duração do distúrbio (ver dados preliminares). Em outro estudo com pacientes com enxaqueca, encontramos aumento da espessura cortical do córtex sensório-motor caudal em migranosos em comparação com controles (DaSilva et al., 2007a). No manto cortical, as alterações de espessura no córtex sensorial podem ser devidas à estimulação sensorial crônica provocada pela dor crônica. Isso está de acordo com um estudo recente que mostrou espessamento cortical após estimulação sustentada do sistema motor (Draganski et al., 2004). Neste estudo, voluntários que aprenderam a fazer malabarismos apresentaram espessamento transitório e seletivo do córtex motor, bem como das áreas movimento-visuais (MT/V5), em comparação com a fase pré-aprendida. Isso sugere que a superestimulação dos sistemas neuronais sensorial-discriminativo e afetivo-motivacional na dor crônica pode induzir alterações estruturais no córtex que é co-localizado com modulação ineficiente da dor pelo sistema opioidérgico em nível molecular.

6. Avaliação de Controles Inibitórios Nocivos Difusos (DNIC):

   • Há um corpo de evidências que sugere que a dor espontânea e a hiperalgesia associadas à IMC se devem a uma desregulação dos sistemas analgésicos intrínsecos. O sistema analgésico intrínseco mais conhecido é o sistema opioide endógeno, que parece funcionar normalmente na IMC. Outro sistema, denominado DNIC (Diffuse Noxious Inhibitory Controls), é caracterizado por analgesia generalizada evocada por um estímulo nocivo aplicado em qualquer parte do corpo, como isquemia de torniquete ou imersão em água dolorosamente quente ou fria. A natureza generalizada do efeito DNIC, envolvendo neurônios de segunda ordem convergentes e um loop espinhal cerebral, é consistente com a dor difusa generalizada de distúrbios CMI, como FM. Os resultados de vários estudos sugerem que o DNIC pode estar alterado no CMI. Lautenbacher e Rollman observaram que DNIC evocado por imersão em água quente diminuiu a sensibilidade a estímulos elétricos dolorosos em indivíduos saudáveis, mas não teve efeito em pacientes com FM. Marchand [observações não publicadas] relatou um efeito semelhante usando a imersão de um braço em água dolorosamente quente como condicionamento e estímulo da dor. Este método mostra um efeito do DNIC nas classificações de dor em controles saudáveis, mas nenhum efeito na FM. Kosek e Hansson descobriram que a manipulação DNIC da isquemia do torniquete diminuiu a sensibilidade à pressão dolorosa em indivíduos de controle, mas não em pacientes com FM.
   • Juntos, esses resultados são consistentes com a hipótese de que a dor e a sensibilidade na FM podem ser devidas a sistemas analgésicos DNIC tonicamente inativos. Esses resultados, no entanto, não especificam a causalidade e também podem representar um mecanismo no qual o DNIC é tonicamente ativado no CMI em resposta à dor contínua generalizada da doença. Esses mecanismos alternativos não podem ser separados usando testes psicofísicos convencionais. A realização dos testes no scanner fMRI diferenciará esses mecanismos porque em um caso o sistema DNIC permanece "OFF" nas populações de pacientes, no outro caso o sistema DNIC está constantemente "ON". A análise de fMRI da atividade nas regiões do tronco cerebral (por exemplo, medula caudal) implicada na analgesia DNIC intrínseca fornecerá evidências de atividade tônica ON ou OFF nessas regiões e, além disso, especificará ainda mais o locus neuroanatômico desse processamento anormal da dor. A análise de fMRI fornecerá evidências cruciais se a FM resulta de um defeito DNIC ou se a anormalidade DNIC é simplesmente um dos sinais da doença.

JUSTIFICATIVA (pesquisa proposta e benefícios potenciais para pacientes e/ou sociedade):

1. Não há muita informação sobre a doença FM e as opções de tratamento disponíveis. Este estudo busca obter uma compreensão melhor e mais saudável sobre a fibromialgia. As pessoas que sofrem desta doença experimentam dor crônica constante; o que acaba resultando em ausência na escola, no trabalho, etc. Se um tratamento viável estiver disponível para quem sofre de fibromialgia, eles terão um aumento na satisfação com a vida e o biopoder (pessoas capazes de trabalhar e realizar mais tarefas) aumentará.

OBJETIVOS ESPECÍFICOS (Objetivos da Pesquisa):

a.O principal objetivo desta Proposta Colaborativa é investigar alterações bioquímicas, funcionais e estruturais de neuroimagem após estimulação cerebral não invasiva em pacientes com dor crônica generalizada: fibromialgia (FM). Adicionalmente, pretendemos:

* Determinar os efeitos do tDCS no neurotransmissor excitatório glutamato (Glu) dentro da ínsula (posterior e anterior) e tálamo em indivíduos com FM. Os níveis de Glu dentro da ínsula e do tálamo serão reduzidos após o tDCS, refletindo uma regulação negativa da neurotransmissão excitatória nessas regiões de dor.

• Investigar se a terapia de longo prazo com ETCC normaliza a espessura da substância cinzenta em áreas alvo e corticais associadas à percepção e modulação da dor na FM. A espessura cortical em pacientes com FM retornará aos níveis comparáveis ​​de participantes de controle sem dor pareados por idade e sexo após o tDCS. Esses efeitos serão detectados especificamente nas regiões moduladoras da dor (por exemplo, córtex pré-frontal dorsal lateral) de pacientes com FM.
• Explore os efeitos do tDCS de longo prazo na conectividade intrínseca entre o processamento da dor e as regiões modulatórias e outras redes cerebrais (por exemplo, rede de modo padrão, rede motora sensorial) em FM. Nossos dados preliminares sugerem que os pacientes com FM exibem conectividade aprimorada entre várias regiões de processamento da dor e a rede de modo padrão, uma rede cerebral específica que fica ativa durante períodos de inatividade. Propomos que o tDCS diminuirá a conectividade entre as regiões moduladoras da dor e outras redes, como a rede de modo padrão, resultando em uma redução nos sintomas de dor.

MÉTODOS DE RECRUTAMENTO:

a. Sujeitos em potencial serão recrutados por anúncio público nas clínicas da Faculdade de Odontologia, incluindo MCOHR, e no Centro de Pesquisa de Dor Crônica e Fadiga, além de outras clínicas da Universidade de Michigan. Eles também serão recrutados via UMClinicalStudies.org, a página do laboratório DaSilva (com um folheto para o estudo listado na pesquisa atual), ClinicalTrials.gov, e os Institutos Nacionais de Saúde dos Estados Unidos. Além disso, os indivíduos podem ser recrutados pelo PI ou pela equipe do estudo em um ambiente privado. Os profissionais de saúde do sujeito em potencial poderão sugerir a disponibilidade do estudo e informá-lo sobre um local onde poderão encontrar mais informações sobre a participação no estudo.

PROCEDIMENTOS DE ESTUDO:

1. Este estudo requer um total de 15 visitas, divididas no seguinte: 1 visita de linha de base, 3 visitas de ressonância magnética, 10 visitas de teste de tDCS e 1 visita final de acompanhamento/debriefing. O paciente participante durará um total de 5 semanas consecutivas. Durante esse período, coletaremos avaliação clínica e psicofísica: imagens de ressonância magnética, dados de tolerância à dor DNIC/MAST (informatizados) e questionários de dor (verbal), Teste Sensorial Quantitativo (QST).
2. Nenhum medicamento será administrado durante este estudo
3. Os dispositivos usados ​​incluirão: MRI, tDCS, MAST/DNIC

RISCOS/DESCONFORTO:

1. Embora essas terapias não sejam invasivas, os participantes do estudo podem sentir desconforto devido ao estímulo constante dos procedimentos MAST/DNIC; no entanto, a pressão não é suficiente para causar danos ao leito ungueal. O participante do estudo é incentivado a informar aos pesquisadores sobre qualquer desconforto/efeitos colaterais que experimentar durante qualquer ponto do estudo, pois as prioridades da equipe de pesquisa são manter o participante do estudo seguro. Com relação ao teste tDCS, o participante pode sentir uma sensação temporária de formigamento e pequena irritação/vermelhidão da pele como resultado das almofadas de estimulação cerebral