Effekter av direkt transkraniell strömstimulering på central neural smärtbehandling vid fibromyalgi

BAKGRUND OCH BETYDNING:

1. Fibromyalgi (FM):

   *Fibromyalgi är den näst vanligaste reumatologiska sjukdomen, efter artros, som drabbar 2-4 % av befolkningen i industriländerna.(Jacobsen och Bredkjaer, 1992; Wolfe et al., 1990) För att uppfylla kriterierna för FM som fastställdes av American College of Rheumatology 1990, måste en individ ha både kronisk utbredd smärta som involverar alla fyra kvadranter av kroppen (och det axiella skelettet) och närvaron av 11 av 18 fördefinierade "anbudspunkter" vid examination. En positiv öm punkt identifieras när en individ klagar över smärta när cirka fyra kilogram tryck appliceras på en av dessa punkter av en undersökare. FM är det prototypiska "centrala" eller "icke-nociceptiva" smärtsyndromet. Forskning utförd under det senaste decenniet har klargjort ett antal viktiga frågor angående detta tillstånd. Flera studier tyder på neurologisk dysfunktion som ett kännetecken för denna sjukdom (Clauw och Crofford, 2003), och detta stöds av ett antal objektiva funktionella neuroavbildningsavvikelser. (Gracely et al., 2002; Harris et al., 2007; Mountz et al., 1995) Sammantaget tyder data på att den primära abnormiteten i FM är en generaliserad störning i smärtbehandlingen i centrala nervsystemet, vilket leder till att individer känner smärta under hela kroppen. kroppen i frånvaro av inflammatoriska eller pato-anatomiska skador. (Clauw och Chrousos, 1997; Yunus, 1992) De flesta FM-neuroimagingstudier hittills har undersökt hjärnans svar på en smärtsam stimulans, eftersom avbildning av endogen kronisk smärta är notoriskt svår. (Baliki et al., 2007). Men få studier har undersökt moduleringen av specifika hjärnregioner och hur detta påverkar neurotransmittornivåer, nätverksanslutning och strukturella förändringar såsom kortikal tjocklek inom samma ämnen.

2. Transkraniell likströmsstimulering (tDCS):

   *Behandlinger som direkt modulerar hjärnaktivitet i specifika neurala nätverk kan vara särskilt lämpade för att lindra kronisk smärta hos individer med FM. I slutändan ligger detta bakom intresset för neurostimuleringsmetoder, som utforskas på flera nivåer av neuroaxeln, inklusive de perifera nerverna, ryggmärgen, djupa hjärnstrukturer och cortex.(Lefaucheur, 2004) Bland metoderna för central neurostimulering är två av dem, repetitiv transkraniell magnetisk stimulering (TMS) och transkraniell likströmsstimulering (tDCS), särskilt tilltalande eftersom de kan förändra hjärnaktiviteten på ett icke-invasivt, smärtfritt och säkert sätt. TMS är en metod för hjärnstimulering som utvecklades 1985 (Barker et al., 1985). Den är baserad på ett tidsvarierande magnetfält som genererar en elektrisk ström inuti skallen där det kan fokuseras och begränsas till små hjärnområden genom lämplig geometri och storlek för stimuleringsspolen.(Pascual-Leone et al., 1999). Denna ström, om den appliceras repetitivt, repetitiva TMS (rTMS), inducerar en kortikal modulering som varar bortom tiden för stimulering.(Pascual-Leone et al., 1999) Även om tDCS har olika verkningsmekanismer, inducerar det liknande modulerande effekter. Flera djurstudier på 1960-talet visade att denna teknik förändrar hjärnaktiviteten på ett tillförlitligt sätt (Nitsche et al., 2003a, 2003b). tDCS är baserat på appliceringen av en svag likström till hårbotten som flyter mellan två relativt stora elektroder - anod och katod. Vissa studier har visat att effektiviteten av tDCS beror kritiskt på parametrar som elektrodposition och strömstyrka.(Nitsche et al., 2003a, 2003b) Faktum är att applicering av tDCS i 13 minuter på den motoriska cortex kan modulera kortikal excitabilitet i flera timmar.(Nitsche och Paulus, 2000; Nitsche och Paulus, 2001) Dessutom kan denna teknik användas för att uppnå kliniska vinster vid neuropsykiatriska sjukdomar som stroke och epilepsi.(Fregni och Pascual-Leone, 2007) I denna studie kommer vi att undersöka den modulerande effekten av 5 dagliga tDCS-sessioner på biokemiska, funktionella och strukturella system och dess samband med den kliniska produktionen i FM.

3. Protonmagnetisk resonansspektroskopi (H-MRS) i FM:

   *H-MRS neuroimaging erhåller kemiska spektra från flera volymbildelement, eller voxels, i den mänskliga hjärnan med hjälp av radiofrekvenser som exciterar protoner. (Ross och Sachdev, 2004) Specifika molekyler identifieras genom deras karakteristiska resonansfrekvens i spektrumet. När de har förvärvats analyseras spektra för att bestämma de relativa koncentrationerna av olika molekyler eller metaboliter i centrala nervsystemet inom voxeln eller regionen av intresse. Typiska metaboliter som identifieras är: glutamat (Glu), N-acetyl-aspartat (NAA), kreatin (Cr), kolin (Cho), laktat, lipid, myoinositol, gamma-aminosmörsyra (GABA) och glutamin (Gln). Glu och GABA är av särskild betydelse för hjärnans neurofysiologi eftersom de är komponenter i excitatorisk respektive hämmande neurotransmission. Glu binder till både jonotropa och metabotropa receptorer som finns på postsynaptiska neuroner och orsakar excitabilitet (dvs. avpolarisering). Dessutom är förändringar i styrkan av Glu-neurotransmission typiskt tecken på synaptisk plasticitet, en process som föreslås vara involverad i kronisk smärta.(Zhuo, 2008) H-MRS-metoder visar flera egenskaper som är mottagliga för longitudinella studier. Högupplösta anatomiska skanningar kan användas för att isolera identiska hjärnregioner vid på varandra följande sessioner som är till och med veckors mellanrum. Mätning av metaboliter inom det centrala nervsystemet har till stor del understuderats inom smärtområdet. Grachev et al. har rapporterat att nivån av NAA, en markör för neuronal viabilitet och även funktion (Nakano et al., 1998; Sager et al., 2001), är lägre inom den dorsolaterala prefrontala cortex hos individer med kronisk ländryggssmärta jämfört med friska kontroller.(Grachev et al., 2000) Dessutom har en nyligen genomförd undersökning börjat för att implementera H-MRS-teknologi för att bedöma funktionella förändringar i koncentrationerna av Glu som svar på framkallade smärtstimuli.(Mullins et al., 2005) Mullins et al. har observerat att Glu-nivåerna ökar med så mycket som 10 % i det främre cingulatet som svar på förkylningssmärta som appliceras på foten. Glu i centrala nervsystemet kan spela en roll i FM-patofysiologi. En studie av Peres et al. fann att likvornas vätskenivåer av Glu var förhöjda hos FM-patienter, vilket möjligen fick konsekvenser för glutamaterg neurotransmission.(Peres et al., 2004) Administrering av ketamin, en glutamatkanalblockerare, har visat sig minska experimentell smärta (Graven-Nielsen et al., 2000) och klinisk smärta (Cohen et al., 2006) vid FM. Dessutom har vår grupp nyligen visat att långtidsbehandling av FM-patienter med akupunktur kan leda till förändringar i Glu-nivåer inom den bakre insulan och att dessa förändringar är starkt korrelerade med förändringar i smärta: större minskningar av Glu är förknippade med större minskningar i både experimentella och klinisk smärta (Harris et al., 2008). Dessutom har vi nyligen jämfört posterior insula Glu och kombinerad Glu + Gln (Glx) mellan FM-patienter och matchade kontroller och har visat att patienterna har förhöjda Glx (och Glu) nivåer. (Harris et al., 2009).

4. Resting State Networks (RSN) i FM:

   • Tidigare studier har funnit att i ett uppgiftsfritt tillstånd (dvs. viloskanning), visar multipla distribuerade hjärnområden tidsmässig korrelation av fMRI-signalen eller "funktionell anslutning" i lågfrekvensområden.(Biswal et al., 1995; Fransson, 2005) I en av de första sådana studierna, Biswal et al. fann en signifikant korrelation i vilande fMRI-signal från sensorimotoriska cortex på motsatta hemisfärer.(Biswal et al., 1995) Detta vilotillståndsnätverk (RSN) har hänvisats till som det sensorimotoriska nätverket, eller SMN. (Beckmann et al., 2005) FM-smärta är somatisk i lokalisering (vanligtvis mjukvävnad), därför kan vilande anslutningar i SMN visa ökad anslutning till smärtbearbetningsregionerna. Andra RSN har också beskrivits, inklusive en anatomiskt överensstämmande med Default Mode Network (DMN) (Greicius et al., 2003) [för granskning se (Buckner och Vincent, 2007; Vincent et al., 2007)]. Detta nätverk involverar hjärnregioner som förmodat är engagerade i självreferensiell kognition som är "avaktiverad" (mer aktiv i vila än under ett uppgiftstillstånd) under en mängd externt fokuserade uppgiftsförhållanden. Vanligtvis inkluderar DMN (Figur 1) den nedre parietallobulan (IPL) (~BA 40, 39), den bakre cingulära cortexen (~BA 40, 39), den bakre cingulära cortexen (~BA 30, 23, 31) och precuneus (~BA 7), områden av inferior, mediala och superior frontal gyri (~BA 8, 9, 10, 47), hippocampusbildningen och laterala temporala cortex (~BA 21) (Buckner och Vincent, 2007) . Vilande fluktuationer i DMN har visat minskad anslutning vid Alzheimers sjukdom (Greicius et al., 2003) och ökad anslutning vid depression (Greicius et al., 2004), jämfört med friska kontroller. Intressant nog har vilotillståndsanslutningen i DMN också visat sig förändras som svar på en intervention eller uppgift.(Waites et al., 2005) Waites et al. fann ökad anslutning mellan den mellersta frontala gyrusen och posterior cingulate (en komponent av DMN) i vilande fMRI-data efter en aktiv (kognitiv) uppgift. Medan den funktionella betydelsen av spontana fluktuationer i DMN förblir kontroversiell, föreslår Fox och Raichle att vilande anslutning i DMN är grundläggande för att balansera excitatoriska och hämmande ingångar till flera hjärnnätverk, och därigenom sätta "vinsten" för framtida uppgiftsrelaterat svar. (Fox och Raichle, 2007) Positiva korrelationer i fMRI-signaler hänvisar till förmodade excitatoriska anslutningar medan negativa korrelationer innebär förmodad hämmande anslutning. Vi föreslår att tillämpningen av tDCS med minskad anslutning i smärtmatrisregionerna som kan resultera i en förändring inom förstärkningen som ställts in av DMN för hjärnbearbetning inom smärtmatrisen.

5. Vit (WM) och grå materia (GM) plasticitet vid fibromyalgi:

   *Den kortikala manteln är en mycket specialiserad, vikt struktur som består av ett tunt lager av GM. Onormala variationer i tjockleken på den kortikala manteln kan återspegla patofysiologiska förändringar av den inneboende strukturen och integriteten hos de kortikala lamellerna. Nyligen har vissa studier visat detta samband vid kroniska smärtsjukdomar som ryggsmärta (Apkarian et al., 2004), migrän (DaSilva et al., 2007b; Granziera et al., 2006) och trigeminusneuropatisk smärta (se preliminära data) . Implikationerna av en förändring i dessa sjukdomar är antingen degenerativa processer eller neuroplastiska associerade mekanismer. Apkarian och kollegor (Apkarian et al., 2004) fann en minskning av den grå substansen av DLPFC hos patienter med kronisk ryggsmärta jämfört med friska kontroller som använder ett volymetriskt tillvägagångssätt. På senare tid har en sådan GM-volymminskning också hittats i parahippocampus och cingulate cortex hos patienter med fibromyalgi jämfört med friska kontroller. Det verkar dock som att liknande förändringar som observerats i GM hos fibromyalgipatienter kan vara mer relaterade till komorbida affektiva störningar än smärtuthålligheten (Peres et al., 2004; Wood et al., 2009). Genom att använda mer känsliga och tillförlitliga neuroavbildningsverktyg hos patienter med trigeminusneuropatisk smärta fann vår grupp kortikala tjockleksförändringar som var rumsligt samlokaliserade med funktionell allodynisk (borstanducerad smärta) aktivering. Dessutom påverkas detta mönster av samtidiga strukturella och funktionella förändringar hos patienter med kronisk smärta av somatotop lokalisering (sensorimotorisk cortex), känd funktionalitet av den specifika regionen (sensoriskt diskriminerande och affektiv-motiverande), understrykning av aktivering/deaktivering efter allodynisk stimulering och sjukdomens varaktighet (se preliminära data). I en annan studie av migränpatienter fann vi ökad kortikal tjocklek av kaudal sensorimotorisk cortex hos migränpatienter jämfört med kontroller (DaSilva et al., 2007a). I den kortikala manteln kan tjockleksförändringarna i sensorisk cortex bero på den kroniska sensoriska stimuleringen som provoceras av kronisk smärta. Detta är i linje med en nyligen genomförd studie som visade kortikal förtjockning efter ihållande stimulering av det motoriska systemet (Draganski et al., 2004). I denna studie visade frivilliga som har lärt sig att jonglera övergående och selektiv förtjockning av den motoriska cortexen, såväl som de rörelse-visuella områdena (MT/V5), jämfört med den förinlärda fasen. Detta tyder på att överstimulering av de sensoriskt diskriminerande och affektiva-motiverande neuronala systemen vid kronisk smärta kan inducera strukturella förändringar i cortex som är samlokaliserad med ineffektiv smärtmodulering av det opioidergiska systemet på molekylär nivå.

6. Utvärdering av Diffuse Noxious Inhibitory Controls (DNIC):

   • Det finns en mängd bevis som tyder på att den spontana smärtan och hyperalgesin som är förknippad med CMI beror på en dysreglering av inneboende analgetiska system. Det mest välkända inre analgetiska systemet är det endogena opioidsystemet, som verkar fungera normalt vid CMI. Ett annat system, kallat DNIC (Diffuse Noxious Inhibitory Controls), kännetecknas av utbredd analgesi framkallad av en skadlig stimulans som appliceras på var som helst på kroppen, såsom tourniquet ischemi, eller nedsänkning i smärtsamt varmt eller kallt vatten. Den utbredda karaktären hos DNIC-effekten, som involverar konvergenta andra ordningens neuroner och en spinal-hjärnslinga, överensstämmer med den diffusa utbredda smärtan av CMI-störningar som FM. Resultaten av flera studier tyder på att DNIC kan förändras i CMI. Lautenbacher och Rollman observerade att DNIC framkallad av nedsänkning i varmt vatten minskade känsligheten för smärtsamma elektriska stimuli hos friska kontrollpersoner men hade ingen effekt hos patienter med FM. Marchand [opublicerade observationer] har rapporterat en liknande effekt med nedsänkning av en arm i smärtsamt varmt vatten som både konditionering och smärtstimulans. Denna metod visar en effekt av DNIC på smärtvärden hos friska kontroller men ingen effekt vid FM. Kosek och Hansson fann att DNIC-manipulation av tourniquet-ischemi minskade känsligheten för smärtsamt tryck hos kontrollpersoner men inte hos patienter med FM.
   • Tillsammans överensstämmer dessa resultat med hypotesen att smärtan och ömheten vid FM kan bero på toniskt inaktiva DNIC-analgetiska system. Dessa resultat specificerar dock inte kausalitet och kan också representera en mekanism där DNIC aktiveras toniskt i CMI som svar på den utbredda pågående smärtan av sjukdomen. Dessa alternativa mekanismer kan inte separeras med hjälp av konventionella psykofysiska tester. Genom att utföra testerna i fMRI-skannern kommer dessa mekanismer att skiljas åt eftersom DNIC-systemet i ett fall förblir "AV" i patientpopulationerna, i det andra fallet är DNIC-systemet konstant "PÅ". fMRI-analys av aktivitet i hjärnstamsregioner (t.ex. kaudal medulla) som är inblandad i inneboende DNIC-analgesi kommer att ge bevis för tonisk ON- eller OFF-aktivitet i dessa regioner, och dessutom specificera det neuroanatomiska stället för denna onormala smärtbearbetning. fMRI-analysen kommer att ge avgörande bevis på om FM är ett resultat av en DNIC-defekt eller om DNIC-avvikelsen helt enkelt är ett av tecknen på sjukdomen.

RATIONAL (föreslagen forskning och potentiella fördelar för patienter och/eller samhället):

1. Det finns inte mycket information om FM-sjukdom och behandlingsalternativ tillgängliga. Denna studie syftar till att få en bättre, mer hälsosam förståelse om fibromyalgi. Människor som lider av denna sjukdom upplever konstant, kronisk smärta; vilket i slutändan resulterar i frånvaro från skola, arbete osv. Om en genomförbar behandling finns tillgänglig för fibromyalgipatienter kommer de att få en ökad tillfredsställelse med livet och biokraften (människor som kan arbeta och utföra fler uppgifter) kommer att öka.

SÄRSKILDA MÅL (forskningsmål):

a. Huvudmålet med detta samarbetsförslag är att undersöka biokemiska, funktionella och strukturella neuroavbildningsförändringar efter icke-invasiv hjärnstimulering hos patienter med kronisk utbredd smärta: fibromyalgi (FM). Dessutom strävar vi efter att:

*Fastställ effekterna av tDCS på den excitatoriska signalsubstansen glutamat (Glu) i insula (posterior och anterior) och thalamus hos individer med FM. Glu-nivåer inom insula och thalamus kommer att minska efter tDCS, vilket återspeglar en nedreglering av excitatorisk neurotransmission i dessa smärtregioner.

• Undersök om långtidsbehandling med tDCS normaliserar grå substanstjocklek i mål- och kortikala områden associerade med smärtuppfattning och modulering i FM. Kortikal tjocklek hos FM-patienter kommer att återgå till jämförbara ålders- och könsmatchade smärtfria kontrolldeltagarnivåer efter tDCS. Dessa effekter kommer att upptäckas specifikt i smärtmodulerande regioner (t. dorsal lateral prefrontal cortex) hos FM-patienter.
• Utforska effekterna av långsiktig tDCS på inneboende anslutning mellan smärtbearbetning och modulerande regioner och andra hjärnnätverk (t.ex. standardläge nätverk, sensoriskt motornät) i FM. Våra preliminära data tyder på att FM-patienter visar förbättrad anslutning mellan olika smärtbearbetningsregioner och standardlägesnätverket, ett specifikt hjärnnätverk som är aktivt under perioder av inaktivitet. Vi föreslår att tDCS kommer att minska anslutningen mellan smärtmodulerande regioner och andra nätverk som standardlägesnätverket, vilket resulterar i en minskning av smärtsymtom.

REKRYTERINGSMETODER:

a. Potentiella försökspersoner kommer att rekryteras genom offentlig annonsering på School of Dentistry-kliniker, inklusive MCOHR, och Chronic Pain and Fatigue Research Center förutom andra University of Michigan-kliniker. De kommer också att rekryteras via UMClinicalStudies.org, DaSilvas labwebbsida (med ett flygblad för studien listad under aktuell forskning), ClinicalTrials.gov, och U.S. National Institutes of Health. Dessutom kan försökspersoner rekryteras av PI eller studiepersonal i en privat miljö. Den potentiella försökspersonens vårdgivare kommer att kunna föreslå studiens tillgänglighet och informera dem om en plats där de kommer att kunna hitta mer information om att delta i studien.

STUDIEPROCEDURER:

1. Denna studie kräver totalt 15 besök, uppdelade på följande: 1 baslinjebesök, 3 MRT-besök, 10 tDCS-testbesök och 1 sista uppföljnings-/debriefingbesök. Patientdeltagaren kommer att pågå i totalt 5 veckor i följd. Under denna tid kommer vi att samla in kliniska och psykofysiska utvärderingar: MRI-foto, DNIC/MAST smärttoleransdata (datoriserade) och smärtfrågeformulär (verbal), kvantitativt sensoriskt test (QST).
2. Inga läkemedel kommer att administreras under denna studie
3. Enheter som används inkluderar: MRI, tDCS, MAST/DNIC

RISKER/OBKAMHET:

1. Även om dessa terapier är icke-invasiva, kan studiedeltagare uppleva obehag från den konstanta stimulansen från MAST/DNIC-procedurerna; trycket är dock inte tillräckligt för att orsaka skada på nagelbädden. Studiedeltagaren uppmuntras att informera forskarna om eventuella obehag/biverkningar de upplever under någon tidpunkt i studien, eftersom forskargruppens prioriteringar är att hålla studiedeltagaren säker. När det gäller tDCS-testningen kan deltagaren uppleva en tillfällig stickande känsla och mindre hudirritation/rodnad som ett resultat av hjärnstimuleringskuddarna