A közvetlen transzkraniális áram stimuláció hatása a központi idegi fájdalom feldolgozására fibromyalgiában

HÁTTÉR ÉS JELENTŐSÉG:

1. Fibromyalgia (FM):

   *A fibromyalgia az osteoarthritis mögött a második leggyakoribb reumatológiai betegség, amely az iparosodott országok lakosságának 2-4%-át érinti.(Jacobsen) és Bredkjaer, 1992; Wolfe és mtsai, 1990) Az American College of Rheumatology által 1990-ben megállapított FM-kritériumok teljesítéséhez az egyénnek mind a négy testnegyedét (és az axiális csontvázat) érintő krónikus, kiterjedt fájdalommal kell rendelkeznie, valamint a 11. 18 előre meghatározott „pályázati pont” közül a vizsgálat során. Pozitív érzékenységi pontot akkor állapítanak meg, ha az egyén fájdalomról panaszkodik, amikor a vizsgáló körülbelül négy kilogramm nyomást gyakorol ezen pontok egyikére. Az FM a prototipikus "centrális" vagy "nem-nociceptív" fájdalom szindróma. Az elmúlt évtizedben végzett kutatások számos fontos kérdést tisztáztak ezzel a feltétellel kapcsolatban. Számos tanulmány a neurológiai diszfunkcióra utal ennek a betegségnek az előjeleként (Clauw és Crofford, 2003), és ezt számos objektív funkcionális neuroimaging rendellenesség is alátámasztja. (Gracely és mtsai, 2002; Harris és mtsai, 2007; Mountz és mtsai, 1995) Összességében az adatok arra utalnak, hogy az FM elsődleges rendellenessége a központi idegrendszeri fájdalomfeldolgozás általános zavara, ami arra készteti az egyéneket, hogy a fájdalmat az egész életen át érezzék. gyulladásos vagy patoanatómiai károsodás hiányában. (Clauw és Chrousos, 1997; Yunus, 1992) A legtöbb FM neuroimaging tanulmány eddig a fájdalmas ingerekre adott agyi válaszokat vizsgálta, mivel az endogén krónikus fájdalom leképezése köztudottan nehéz. (Baliki et al., 2007). Azonban kevés tanulmány vizsgálta bizonyos agyi régiók modulációját, és azt, hogy ez hogyan befolyásolja a neurotranszmitterek szintjét, a hálózati kapcsolatot és a szerkezeti változásokat, például a kéreg vastagságát ugyanazon alanyon belül.

2. Transcranialis egyenáramú stimuláció (tDCS):

   *Azok a terápiák, amelyek közvetlenül módosítják az agyi aktivitást bizonyos neurális hálózatokban, különösen alkalmasak lehetnek az FM-ben szenvedő egyének krónikus fájdalmának enyhítésére. Végső soron ez alapozza meg a neurostimulációs megközelítések iránti érdeklődést, amelyeket a neuroaxis több szintjén kutatnak, beleértve a perifériás idegeket, a gerincvelőt, a mély agyi struktúrákat és a kéreget. (Lefaucheur, 2004) A központi neurostimuláció módszerei közül kettő, az ismétlődő transzkraniális mágneses stimuláció (TMS) és a transzkraniális egyenáramú stimuláció (tDCS) különösen vonzó, mivel nem invazív, fájdalommentes és biztonságos módon változtathatják meg az agyi aktivitást. A TMS egy agystimulációs módszer, amelyet 1985-ben fejlesztettek ki (Barker et al., 1985). Időben változó mágneses mezőn alapul, amely elektromos áramot hoz létre a koponyán belül, ahol fókuszálható és kis agyi területekre korlátozható a megfelelő stimulációs tekercs geometriájával és méretével. (Pascual-Leone et al., 1999). Ez az áram, ha ismétlődően alkalmazzák, ismétlődő TMS (rTMS) olyan kérgi modulációt indukál, amely a stimuláció idején túl is tart. (Pascual-Leone et al., 1999) Bár a tDCS-nek eltérő hatásmechanizmusa van, hasonló moduláló hatásokat vált ki. Az 1960-as években számos állatkísérlet kimutatta, hogy ez a technika megbízhatóan megváltoztatja az agyi aktivitást (Nitsche et al., 2003a, 2003b). A tDCS azon alapul, hogy gyenge egyenáramot vezetnek a fejbőrre, amely két viszonylag nagy elektród – anód és katód – között áramlik. Egyes tanulmányok kimutatták, hogy a tDCS hatékonysága kritikusan függ olyan paraméterektől, mint az elektródák helyzete és az áramerősség. (Nitsche et al., 2003a, 2003b) Valójában a tDCS 13 perces alkalmazása a motoros kéregben több órán keresztül módosíthatja a kérgi ingerlékenységet. (Nitsche) és Paulus, 2000; Nitsche és Paulus, 2001) Ezen túlmenően ez a technika felhasználható a neuropszichiátriai rendellenességek, például a stroke és az epilepszia klinikai előnyeinek eléréséhez. (Fregni és Pascual-Leone, 2007) Ebben a tanulmányban megvizsgáljuk a napi 5 tDCS ülés moduláló hatását a biokémiai, funkcionális és szerkezeti rendszerekre, valamint ennek összefüggését az FM klinikai eredményeivel.

3. Proton mágneses rezonancia spektroszkópia (H-MRS) FM-ben:

   *A H-MRS neuroimaging kémiai spektrumokat nyer az emberi agyban lévő több térfogati képelemből vagy voxelből protonokat gerjesztő rádiófrekvenciák segítségével. (Ross és Sachdev, 2004) A specifikus molekulákat a spektrumban jellemző rezonanciafrekvenciájuk alapján azonosítják. Miután megszerezték a spektrumokat, elemzik a különböző molekulák vagy központi idegrendszeri metabolitok relatív koncentrációit a kívánt voxelben vagy régióban. Az azonosított tipikus metabolitok a következők: glutamát (Glu), N-acetil-aszpartát (NAA), kreatin (Cr), kolin (Cho), laktát, lipid, mioinozitol, gamma-amino-vajsav (GABA) és glutamin (Gln). A Glu és a GABA különösen fontosak az agy neurofiziológiájában, mivel a serkentő és gátló neurotranszmisszió összetevői. A Glu a posztszinaptikus neuronokon elhelyezkedő ionotróp és metabotrop receptorokhoz egyaránt kötődik, és ingerlékenységet okoz (pl. depolarizáció). Ezen túlmenően a Glu neurotranszmisszió erősségében bekövetkezett változások jellemzően szinaptikus plaszticitást jeleznek, ez a folyamat a feltételezések szerint szerepet játszik a krónikus fájdalomban. (Zhuo, 2008) A H-MRS módszerek számos olyan tulajdonságot mutatnak, amelyek alkalmasak longitudinális vizsgálatokra. A nagy felbontású anatómiai szkennelésekkel azonos agyi régiókat lehet izolálni az egymást követő üléseken, amelyek között akár hetek is vannak. A központi idegrendszerben lévő metabolitok mérését a fájdalom területén nagymértékben nem vizsgálták. Grachev et al. beszámolt arról, hogy a neuronok életképességének és működésének markere (Nakano és mtsai, 1998; Sager és mtsai, 2001) alacsonyabb a krónikus derékfájásban szenvedő egyének dorsolaterális prefrontális kéregében az egészségesekhez képest. vezérlők. (Gracsov és mtsai, 2000) Ezen túlmenően egy újabb kutatás kezdődött a H-MRS technológia bevezetésére a Glu-koncentráció funkcionális változásainak értékelésére a kiváltott fájdalomingerekre adott válaszként. (Mullins) et al., 2005) Mullins et al. megfigyelték, hogy a Glu-szint akár 10%-kal is megemelkedik az elülső cingulisban, válaszul a láb hidegfájdalmára. A központi idegrendszerben lévő glu szerepet játszhat az FM patofiziológiájában. Peres et al. azt találták, hogy a liquor Glu szintje megemelkedett FM betegekben, aminek következményei lehetnek a glutamáterg neurotranszmisszióra. (Peres et al., 2004) A ketamin, egy glutamátcsatorna-blokkoló beadása csökkenti a kísérleti fájdalmat (Graven-Nielsen és mtsai, 2000) és a klinikai fájdalmat (Cohen és mtsai, 2006) FM-ben. Ezenkívül csoportunk nemrégiben bebizonyította, hogy az FM-betegek hosszú távú akupunktúrás kezelése a Glu-szint változásához vezethet a hátsó szigeten belül, és hogy ezek a változások erősen korrelálnak a fájdalom változásaival: a Glu nagyobb csökkenése nagyobb csökkenést eredményez mindkét kísérletben. és a klinikai fájdalom (Harris et al., 2008). Ezenkívül a közelmúltban összehasonlítottuk a posterior insula Glu-t és a kombinált Glu + Gln-t (Glx) az FM betegek és a megfelelő kontrollok között, és kimutattuk, hogy a betegeknél megemelkedett a Glx (és a Glu) szint. (Harris et al., 2009).

4. Nyugalmi állapotú hálózatok (RSN-ek) FM-ben:

   • Korábbi tanulmányok azt találták, hogy feladatmentes állapotban (pl. nyugalmi vizsgálat), több elosztott agyterület az fMRI jel időbeli korrelációját vagy a „funkcionális kapcsolódást” mutatja alacsony frekvencia tartományokban. (Biswal) et al., 1995; Fransson, 2005) Az egyik első ilyen tanulmányban Biswal et al. szignifikáns korrelációt talált az ellentétes féltekék szenzomotoros kéregéből származó nyugalmi fMRI-jelben. (Biswal) et al., 1995) Ezt a nyugalmi állapotú hálózatot (RSN) szenzomotoros hálózatnak vagy SMN-nek nevezik. (Beckmann és mtsai, 2005) Az FM-fájdalom lokalizációja szomatikus (általában lágyszövet), ezért az SMN nyugalmi kapcsolata fokozott kapcsolódást mutathat a fájdalomfeldolgozó régiókkal. Más RSN-eket is leírtak, köztük egyet, amely anatómiailag összhangban van az alapértelmezett módú hálózattal (DMN) (Greicius és mtsai, 2003) [áttekintésért lásd (Buckner és Vincent, 2007; Vincent és mtsai, 2007)]. Ez a hálózat olyan agyi régiókat foglal magában, amelyek feltételezhetően önreferencia-kognícióban vesznek részt, amely „deaktiválva van” (nyugalmi állapotban aktívabb, mint egy feladatállapotban) különféle, kívülről fókuszált feladatkörülmények között. Jellemzően a DMN (1. ábra) tartalmazza az inferior parietális lebenyet (IPL) (~BA 40, 39), a hátsó cinguláris kérget (~BA 40, 39), a hátsó cinguláris kérget (~BA 30, 23, 31) és precuneus (~BA 7), az inferior, a mediális és a felső frontális gyri területei (~BA 8, 9, 10, 47), a hippocampális formáció és a laterális temporális kéreg (~BA 21) (Buckner és Vincent, 2007) . A DMN nyugalmi fluktuációja az egészséges kontrollokhoz képest csökkent konnektivitást mutatott Alzheimer-kórban (Greicius és mtsai, 2003), depresszióban pedig fokozott kapcsolódást (Greicius és mtsai, 2004). Érdekes módon a DMN-ben a nyugalmi állapot kapcsolata is megváltozott egy beavatkozás vagy feladat hatására. (Waites et al., 2005) Waites et al. megnövekedett kapcsolatot talált a középső frontális gyrus és a hátsó cingulate (a DMN egyik összetevője) között a nyugalmi fMRI adatokban egy aktív (kognitív) feladatot követően. Míg a spontán ingadozások funkcionális jelentősége a DMN-ben továbbra is ellentmondásos, Fox és Raichle azt sugallja, hogy a DMN nyugalmi kapcsolata alapvető fontosságú a több agyi hálózat serkentő és gátló bemeneteinek kiegyensúlyozásában, ezáltal meghatározva a jövőbeli feladathoz kapcsolódó válaszok "nyereségét". (Fox és Raichle, 2007) Az fMRI jel pozitív korrelációi feltételezett gerjesztő kapcsolatokra utalnak, míg a negatív korrelációk feltételezett gátló kapcsolatra utalnak. Javasoljuk, hogy a fájdalommátrix régiókban csökkentett kapcsolódású tDCS-t alkalmazzanak, ami megváltoztathatja a DMN által a fájdalommátrixon belüli agyi feldolgozásra beállított erősítést.

5. Fehér (WM) és szürkeállomány (GM) plaszticitása fibromyalgiában:

   *A kérgi köpeny egy nagyon speciális, hajtogatott szerkezet, amely egy vékony GM rétegből áll. A kortikális köpeny vastagságának abnormális változásai a kérgi rétegek belső szerkezetének és integritásának patofiziológiás változásait tükrözhetik. A közelmúltban egyes tanulmányok kimutatták ezt az összefüggést a krónikus fájdalommal járó betegségekben, mint például a hátfájás (Apkarian és mtsai, 2004), a migrén (DaSilva et al., 2007b; Granziera és mtsai, 2006) és a trigeminus neuropátiás fájdalom (lásd az előzetes adatokat). . E betegségek változásának következményei vagy degeneratív folyamatok, vagy neuroplasztikával kapcsolatos mechanizmusok. Apkarian és munkatársai (Apkarian és munkatársai, 2004) a DLPFC szürkeállományának csökkenését tapasztalták krónikus hátfájdalmakban szenvedő betegeknél, összehasonlítva az egészséges kontrollokkal, térfogati alapú megközelítést alkalmazva. A közelmúltban ilyen GM-térfogat-csökkenést észleltek fibromyalgiás betegek parahippocampusában és cinguláris kéregében is, összehasonlítva az egészséges kontrollokkal. Úgy tűnik azonban, hogy a fibromyalgiás betegek GM-ében megfigyelt hasonló változások inkább a komorbid affektív zavarokhoz, mint a fájdalomtűréshez kapcsolódnak (Peres és mtsai, 2004; Wood és mtsai, 2009). Érzékenyebb és megbízhatóbb neuroimaging eszközöket alkalmazva trigeminális neuropátiás fájdalmas betegeknél, csoportunk agykérgi vastagságváltozásokat talált, amelyek térben együtt lokalizálódnak funkcionális allodinikus (kefe által kiváltott fájdalom) aktivációval. Ezenkívül a krónikus fájdalomban szenvedő betegek egyidejű szerkezeti és funkcionális változásainak ezt a mintázatát befolyásolja a szomatotópiás lokalizáció (szenzomotoros kéreg), az adott régió ismert funkcionalitása (szenzoros-diszkriminatív és affektív-motivációs), az allodinikus stimulációt követő aktiválás/deaktiváció aláhúzása és a a rendellenesség időtartama (lásd az előzetes adatokat). Egy másik, migrénes betegeken végzett vizsgálatban a caudalis szenzomotoros kéreg megnövekedett kérgivastagságát találtuk migréneseknél a kontrollokhoz képest (DaSilva et al., 2007a). A kérgi köpenyben a szenzoros kéreg vastagságának változása a krónikus fájdalom által kiváltott krónikus szenzoros stimuláció következménye lehet. Ez összhangban van egy nemrégiben végzett vizsgálattal, amely a motoros rendszer tartós stimulációját követően kéregvastagodást mutatott ki (Draganski et al., 2004). Ebben a vizsgálatban az önkéntesek, akik megtanultak zsonglőrködni, a motoros kéreg, valamint a mozgás-vizuális területek (MT/V5) átmeneti és szelektív megvastagodását mutatták az előre betanult fázishoz képest. Ez arra utal, hogy a szenzoros-diszkriminatív és az affektív-motivációs idegrendszer túlzott stimulálása krónikus fájdalomban strukturális változásokat idézhet elő a kéregben, amely az opioiderg rendszer nem hatékony fájdalommodulációjával együtt lokalizálódik molekuláris szinten.

6. Diffúz mérgező gátló kontrollok (DNIC) értékelése:

   • Számos bizonyíték van arra, hogy a CMI-vel kapcsolatos spontán fájdalom és hiperalgézia a belső fájdalomcsillapító rendszerek szabályozási zavarának köszönhető. A legismertebb belső fájdalomcsillapító rendszer az endogén opioid rendszer, amely úgy tűnik, normálisan működik CMI-ben. Egy másik rendszert, az úgynevezett DNIC-et (diffúz mérgező gátló kontrollok) a széles körben elterjedt fájdalomcsillapítás jellemzi, amelyet a test bármely részén kifejtett ártalmas inger vált ki, például érszorító iszkémia vagy fájdalmasan forró vagy hideg vízbe merítés. A DNIC hatás széles körben elterjedt természete, amely magában foglalja a konvergens másodrendű neuronokat és a gerinc-agy hurkot, összhangban van a CMI rendellenességek, például az FM diffúz, széles körben elterjedt fájdalmával. Számos tanulmány eredménye arra utal, hogy a DNIC megváltozhat a CMI-ben. Lautenbacher és Rollman megfigyelte, hogy a forró vízbe merítés által kiváltott DNIC csökkentette a fájdalmas elektromos ingerekre való érzékenységet egészséges kontroll egyénekben, de nem volt hatással az FM-ben szenvedő betegekre. Marchand [nem publikált megfigyelések] hasonló hatásról számolt be, amikor egy karnak fájdalmasan forró vízbe merítését kondicionáló és fájdalomingerként egyaránt alkalmazzák. Ez a módszer azt mutatja, hogy a DNIC hatással van a fájdalom besorolására egészséges kontrolloknál, de nincs hatással FM-re. Kosek és Hansson azt találta, hogy az érszorító iszkémia DNIC-manipulációja csökkentette a fájdalmas nyomásra való érzékenységet a kontroll alanyokban, de nem az FM-ben szenvedő betegeknél.
   • Ezek az eredmények együttesen összhangban vannak azzal a hipotézissel, hogy az FM fájdalmát és érzékenységét a tónusosan inaktív DNIC fájdalomcsillapító rendszerek okozhatják. Ezek az eredmények azonban nem határozzák meg az ok-okozati összefüggést, és egy olyan mechanizmust is képviselhetnek, amelyben a DNIC tonikusan aktiválódik a CMI-ben, válaszul a betegség széles körben elterjedt, folyamatos fájdalmára. Ezeket az alternatív mechanizmusokat hagyományos pszichofizikai tesztekkel nem lehet szétválasztani. A tesztek fMRI szkennerben történő elvégzése megkülönbözteti ezeket a mechanizmusokat, mivel az egyik esetben a DNIC rendszer "KI" marad a betegpopulációban, a másik esetben a DNIC rendszer folyamatosan "BE". Az intrinsic DNIC fájdalomcsillapításban szerepet játszó agytörzsi régiókban (például a caudalis velőben) végzett aktivitás fMRI elemzése bizonyítékot szolgáltat a tónusos ON vagy OFF aktivitásra ezekben a régiókban, és ezen túlmenően tovább pontosítja ennek a kóros fájdalomfeldolgozásnak a neuroanatómiai helyét. Az fMRI elemzés döntő bizonyítékot szolgáltat arra vonatkozóan, hogy az FM DNIC-hibából ered-e, vagy a DNIC-rendellenesség egyszerűen a betegség egyik jele.

INDOKOLÁS (javasolt kutatás és lehetséges előnyök a betegek és/vagy a társadalom számára):

1. Nem sok információ áll rendelkezésre az FM-betegségről és a kezelési lehetőségekről. Ez a tanulmány arra törekszik, hogy jobb, egészségesebb megértést szerezzen a fibromyalgiáról. Azok, akik ebben a betegségben szenvednek, állandó, krónikus fájdalmat tapasztalnak; ami végül hiányzást eredményez az iskolából, a munkából stb. Ha a fibromyalgiában szenvedők számára elérhető lesz egy megvalósítható kezelés, nő az élettel való elégedettségük, és nő a bioerejük (a munkaképes és több feladatot ellátó emberek).

KONKRÉT CÉLKITŰZÉSEK (kutatási célok):

a.A jelen Együttműködési Javaslat fő célja a non-invazív agystimulációt követő biokémiai, funkcionális és szerkezeti neuroimaging változások vizsgálata krónikus, széles körben elterjedt fájdalomban szenvedő betegeknél: fibromyalgia (FM). Ezen kívül célunk, hogy:

* Határozza meg a tDCS hatását a glutamát (Glu) serkentő neurotranszmitterre az insulán belül (hátsó és elülső) és a talamuszban FM-ben szenvedő egyénekben. Az insulán és a thalamuson belüli glu-szint a tDCS-t követően csökkenni fog, ami az ingerlő neurotranszmisszió csökkenő szabályozását tükrözi ezekben a fájdalomrégiókban.

• Vizsgálja meg, hogy a tDCS-sel végzett hosszú távú terápia normalizálja-e a szürkeállomány vastagságát a cél- és agykérgi területeken, amelyek a fájdalomérzékeléssel és az FM-modulációval kapcsolatosak. Az FM betegek kérgi vastagsága a tDCS-t követően visszatér az életkornak és nemnek megfelelő, fájdalommentes kontroll résztvevői szintre. Ezek a hatások kifejezetten a fájdalommoduláló régiókban (pl. dorsalis lateralis prefrontális kéreg) FM betegeknél.
• Fedezze fel a hosszú távú tDCS hatásait a fájdalomfeldolgozás és a modulációs régiók és más agyi hálózatok közötti belső kapcsolatra (pl. alapértelmezett üzemmódú hálózat, szenzoros motoros hálózat) FM-ben. Előzetes adataink arra utalnak, hogy az FM betegek fokozott kapcsolatot mutatnak a különböző fájdalomfeldolgozó régiók és az alapértelmezett módú hálózat között, egy specifikus agyi hálózattal, amely inaktivitási időszakokban aktív. Azt javasoljuk, hogy a tDCS csökkentse a kapcsolatot a fájdalommoduláló régiók és más hálózatok, például az alapértelmezett módú hálózat között, ezáltal csökkenjen a fájdalom tünetei.

FELVÉTELI MÓDSZEREK:

a. A potenciális alanyokat nyilvános hirdetés útján a School of Dentistry klinikákon, köztük az MCOHR-en és a Chronic Pain and Fatigue Research Centerben, valamint a Michigani Egyetem más klinikáin toborozzák. Toborzásuk az UMClinicalStudies.org webhelyen, a DaSilva labor weboldalán keresztül történik (a jelenlegi kutatások alatt felsorolt ​​tanulmány szórólapjával), ClinicalTrials.gov, és az Egyesült Államok Nemzeti Egészségügyi Intézete. Ezen túlmenően, az alanyokat a PI vagy a vizsgálati személyzet magánkörülmények között toborozhatja. A potenciális alany egészségügyi szolgáltatói javaslatot tehetnek a vizsgálat elérhetőségére, és tájékoztathatják őket arról a helyről, ahol további információkat találhatnak a vizsgálatban való részvételről.

TANULMÁNYI ELJÁRÁSOK:

1. Ez a vizsgálat összesen 15 látogatást igényel, a következők szerint bontva: 1 kiindulási vizit, 3 MRI vizit, 10 tDCS-vizsgálati látogatás és 1 utolsó nyomon követési/lekérdező látogatás. A beteg résztvevője összesen 5 egymást követő hétig tart. Ez idő alatt klinikai és pszichofizikai értékeléseket gyűjtünk: az MRI képalkotást, a DNIC/MAST fájdalomtűrési adatokat (számítógépes), valamint a fájdalom kérdőíveket (verbális), a kvantitatív szenzoros tesztet (QST).
2. A vizsgálat során semmilyen gyógyszert nem adnak be
3. A használt eszközök a következők: MRI, tDCS, MAST/DNIC

KOCKÁZAT/KELLEMZŐSÉG:

1. Noha ezek a terápiák nem invazívak, a vizsgálat résztvevői kellemetlenséget tapasztalhatnak a MAST/DNIC eljárások állandó ingere miatt; a nyomás azonban nem elég ahhoz, hogy bármilyen kárt okozzon a körömágyban. A vizsgálatban résztvevőt arra ösztönzik, hogy tájékoztassa a kutatókat a vizsgálat bármely szakaszában tapasztalt kellemetlenségről/mellékhatásról, mivel a kutatócsoport prioritása a vizsgálatban résztvevő biztonságának megőrzése. Ami a tDCS-tesztet illeti, a résztvevő átmeneti bizsergő érzést és enyhe bőrirritációt/bőrpírt tapasztalhat az agyi stimulációs betétek hatására.