Effekter av direkte transkraniell strømstimulering på sentralnevral smertebehandling ved fibromyalgi

BAKGRUNN OG BETYDNING:

1. Fibromyalgi (FM):

   *Fibromyalgi er den nest vanligste revmatologiske lidelsen, bak slitasjegikt, som rammer 2-4 % av befolkningen i industrialiserte land.(Jacobsen og Bredkjær, 1992; Wolfe et al., 1990) For å oppfylle kriteriene for FM etablert av American College of Rheumatology i 1990, må en person ha både kronisk utbredt smerte som involverer alle fire kvadranter av kroppen (og det aksiale skjelettet), og tilstedeværelsen av 11 av 18 forhåndsdefinerte "anbudspunkter" på eksamen. Et positivt ømt punkt identifiseres når en person klager over smerte når omtrent fire kilo trykk påføres et av disse punktene av en undersøker. FM er det prototypiske "sentrale" eller "ikke-nociceptive" smertesyndromet. Forskning utført i løpet av det siste tiåret har avklart en rekke viktige spørsmål angående denne tilstanden. Flere studier tyder på nevrologisk dysfunksjon som et kjennetegn på denne sykdommen (Clauw og Crofford, 2003), og dette støttes av en rekke objektive funksjonelle nevroavbildningsavvik. (Gracely et al., 2002; Harris et al., 2007; Mountz et al., 1995) Samlet sett tyder dataene på at den primære abnormiteten i FM er en generalisert forstyrrelse i smertebehandlingen i sentralnervesystemet, noe som fører til at individer føler smerte gjennom hele kroppen i fravær av inflammatorisk eller pato-anatomisk skade. (Clauw og Chrousos, 1997; Yunus, 1992) De fleste FM-nevroimaging-studier til dags dato har undersøkt hjernens respons på en smertefull stimulus, ettersom avbildning av endogen kronisk smerte er notorisk vanskelig. (Baliki et al., 2007). Imidlertid har få studier undersøkt moduleringen av spesifikke hjerneregioner og hvordan dette påvirker nevrotransmitternivåer, nettverkstilkobling og strukturelle endringer som kortikal tykkelse innenfor de samme fagene.

2. Transkraniell likestrømstimulering (tDCS):

   *Terapier som direkte modulerer hjerneaktivitet i spesifikke nevrale nettverk kan være spesielt egnet for å lindre kronisk smerte hos personer med FM. Til syvende og sist ligger dette til grunn for interessen for nevrostimuleringsmetoder, som utforskes på flere nivåer av nevroaksen, inkludert de perifere nervene, ryggmargen, dype hjernestrukturer og cortex.(Lefaucheur, 2004) Blant metodene for sentral nevrostimulering er to av dem, repeterende transkraniell magnetisk stimulering (TMS) og transkraniell likestrømstimulering (tDCS), spesielt tiltalende ettersom de kan endre hjerneaktivitet på en ikke-invasiv, smertefri og trygg måte. TMS er en metode for hjernestimulering som ble utviklet i 1985 (Barker et al., 1985). Den er basert på et tidsvarierende magnetfelt som genererer en elektrisk strøm inne i hodeskallen hvor den kan fokuseres og begrenses til små hjerneområder ved hjelp av passende stimuleringsspolegeometri og størrelse.(Pascual-Leone et al., 1999). Denne strømmen, hvis den brukes gjentatte ganger, repeterende TMS (rTMS), induserer en kortikal modulering som varer utover stimuleringstidspunktet.(Pascual-Leone et al., 1999) Selv om tDCS har forskjellige virkningsmekanismer, induserer det lignende modulerende effekter. Flere dyrestudier på 1960-tallet viste at denne teknikken endrer hjerneaktiviteten pålitelig (Nitsche et al., 2003a, 2003b). tDCS er basert på påføring av en svak likestrøm til hodebunnen som flyter mellom to relativt store elektroder - anode og katode. Noen studier har vist at effekten av tDCS avhenger kritisk av parametere som elektrodeposisjon og strømstyrke.(Nitsche et al., 2003a, 2003b) Faktisk kan bruk av tDCS i 13 minutter på den motoriske cortex modulere kortikal eksitabilitet i flere timer.(Nitsche og Paulus, 2000; Nitsche og Paulus, 2001) I tillegg kan denne teknikken brukes til å oppnå kliniske gevinster ved nevropsykiatriske lidelser som hjerneslag og epilepsi.(Fregni og Pascual-Leone, 2007) I denne studien vil vi undersøke den modulerende effekten av 5 daglige tDCS-økter på biokjemiske, funksjonelle og strukturelle systemer og dens assosiasjon med det kliniske resultatet i FM.

3. Proton magnetisk resonansspektroskopi (H-MRS) i FM:

   *H-MRS nevroimaging henter kjemiske spektre fra flere volumbildeelementer, eller voksler, i den menneskelige hjernen ved å bruke radiofrekvenser som eksiterer protoner. (Ross og Sachdev, 2004) Spesifikke molekyler identifiseres ved deres karakteristiske resonansfrekvens i spekteret. Når de er anskaffet, blir spektre analysert for å bestemme de relative konsentrasjonene av forskjellige molekyler eller metabolitter i sentralnervesystemet innenfor vokselen eller regionen av interesse. Typiske metabolitter identifisert er: glutamat (Glu), N-acetyl-aspartat (NAA), kreatin (Cr), kolin (Cho), laktat, lipid, myoinositol, gamma-aminosmørsyre (GABA) og glutamin (Gln). Glu og GABA er av spesiell betydning for hjernens nevrofysiologi da de er komponenter i henholdsvis eksitatorisk og hemmende nevrotransmisjon. Glu binder seg til både ionotrope og metabotrope reseptorer lokalisert på postsynaptiske nevroner og forårsaker eksitabilitet (dvs. depolarisering). Dessuten er endringer i styrken til Glu-nevrotransmisjon typisk en indikasjon på synaptisk plastisitet, en prosess som foreslås involvert i kronisk smerte.(Zhuo, 2008) H-MRS-metoder viser flere funksjoner som er tilgjengelige for longitudinelle studier. Anatomiske skanninger med høy oppløsning kan brukes til å isolere identiske hjerneregioner på påfølgende økter med ukers mellomrom. Måling av metabolitter i sentralnervesystemet har i stor grad vært understudert innen smerte. Grachev et al. har rapportert at nivået av NAA, en markør for nevronal levedyktighet og funksjon (Nakano et al., 1998; Sager et al., 2001), er lavere i den dorsolaterale prefrontale cortex hos individer med kroniske korsryggsmerter sammenlignet med friske kontroller.(Grachev et al., 2000) I tillegg har en nylig undersøkelse begynt å implementere H-MRS-teknologi for å vurdere funksjonelle endringer i konsentrasjonene av Glu som respons på fremkalte smertestimuli. (Mullins et al., 2005) Mullins et al. har observert at Glu-nivåene øker med så mye som 10 % i fremre cingulate som respons på forkjølelsessmerter påført foten. Glu i sentralnervesystemet kan spille en rolle i FM patofysiologi. En studie av Peres et al. fant at cerebrospinalvæskenivået av Glu var forhøyet hos FM-pasienter, noe som muligens kunne ha konsekvenser for glutamatergisk nevrotransmisjon.(Peres et al., 2004) Administrering av ketamin, en glutamatkanalblokker, har vist seg å redusere eksperimentell smerte (Graven-Nielsen et al., 2000) og klinisk smerte (Cohen et al., 2006) i FM. Videre har vår gruppe nylig demonstrert at langtidsbehandling av FM-pasienter med akupunktur kan føre til endringer i Glu-nivåer i den bakre insulaen, og at disse endringene er sterkt korrelert med endringer i smerte: større reduksjoner i Glu er assosiert med større reduksjoner i både eksperimentelle og klinisk smerte (Harris et al., 2008). I tillegg har vi nylig sammenlignet posterior insula Glu og kombinert Glu + Gln (Glx) mellom FM-pasienter og matchede kontroller og har vist at pasientene har forhøyede Glx (og Glu) nivåer. (Harris et al., 2009).

4. Hviletilstandsnettverk (RSN) i FM:

   • Tidligere studier har funnet at i en oppgavefri tilstand (dvs. hvileskanning), viser flere distribuerte hjerneområder tidsmessig korrelasjon av fMRI-signalet eller "funksjonell tilkobling" i lavfrekvensområder.(Biswal et al., 1995; Fransson, 2005) I en av de første slike studiene, Biswal et al. fant en signifikant korrelasjon i hvilende fMRI-signal fra sensorimotoriske cortex på motsatte halvkuler.(Biswal et al., 1995) Dette hviletilstandsnettverket (RSN) har blitt referert til som det sensorimotoriske nettverket, eller SMN. (Beckmann et al., 2005) FM-smerte er somatisk i lokalisering (vanligvis bløtvev), og derfor kan hviletilkobling i SMN demonstrere økt tilkobling til smertebehandlingsregionene. Andre RSN-er har også blitt beskrevet, inkludert en anatomisk konsistent med Default Mode Network (DMN) (Greicius et al., 2003) [for gjennomgang se (Buckner og Vincent, 2007; Vincent et al., 2007)]. Dette nettverket involverer hjerneregioner som antatt er engasjert i selvrefererende kognisjon som er "deaktivert" (mer aktiv i hvile enn under en oppgavetilstand) under en rekke eksternt fokuserte oppgaveforhold. Vanligvis inkluderer DMN (Figur 1) den nedre parietale lobule (IPL) (~BA 40, 39), den bakre cingulate cortex (~BA 40, 39), den bakre cingulate cortex (~BA 30, 23, 31) og precuneus (~BA 7), områder av inferior, medial og superior frontal gyri (~BA 8, 9, 10, 47), hippocampusformasjonen og lateral temporal cortex (~BA 21) (Buckner og Vincent, 2007) . Hvilende svingninger i DMN har vist redusert tilkobling ved Alzheimers sykdom (Greicius et al., 2003) og økt tilkobling ved depresjon (Greicius et al., 2004), sammenlignet med friske kontroller. Interessant nok har hviletilstandstilkobling i DMN også vist seg å endre seg som svar på en intervensjon eller oppgave.(Waites et al., 2005) Waites et al. fant økt tilkobling mellom den midtre frontale gyrusen og posterior cingulate (en komponent av DMN) i hvilende fMRI-data etter en aktiv (kognitiv) oppgave. Mens den funksjonelle betydningen av spontane svingninger i DMN fortsatt er kontroversiell, foreslår Fox og Raichle at hviletilkobling i DMN er grunnleggende for å balansere eksitatoriske og hemmende innganger til flere hjernenettverk, og dermed sette "gevinsten" for fremtidig oppgaverelatert respons. (Fox og Raichle, 2007) Positive korrelasjoner i fMRI-signaler refererer til antatt eksitatoriske forbindelser, mens negative korrelasjoner innebærer antatt hemmende tilkobling. Vi foreslår at bruk av tDCS med redusert tilkobling i smertematriseregionene som kan resultere i en endring i forsterkningen satt av DMN for hjernebehandling i smertematrisen.

5. Hvit (WM) og grå materie (GM) plastisitet i fibromyalgi:

   *Den kortikale mantelen er en svært spesialisert, foldet struktur som består av et tynt lag av GM. Unormale variasjoner i tykkelsen på den kortikale mantelen kan reflektere patofysiologiske endringer i den indre strukturen og integriteten til de kortikale laminae. Nylig har noen studier vist denne sammenhengen ved kroniske smertesykdommer som ryggsmerter (Apkarian et al., 2004), migrene (DaSilva et al., 2007b; Granziera et al., 2006) og trigeminusnevropatiske smerter (se foreløpige data) . Implikasjonene av en endring i disse sykdommene er enten degenerative prosesser eller nevroplastiske assosierte mekanismer. Apkarian og kolleger (Apkarian et al., 2004) fant reduksjon i den grå substansen av DLPFC hos pasienter med kroniske ryggsmerter sammenlignet med friske kontroller ved bruk av en volumetrisk basert tilnærming. Nylig ble slik GM-volumreduksjon også funnet i parahippocampus og cingulate cortex hos pasienter med fibromyalgi sammenlignet med friske kontroller. Imidlertid ser det ut til at lignende endringer observert i GM hos fibromyalgipasienter kan være mer relatert til komorbide affektive lidelser enn smerteutholdenhet (Peres et al., 2004; Wood et al., 2009). Ved å bruke mer sensitive og pålitelige nevroavbildningsverktøy hos pasienter med trigeminus nevropatisk smerte, fant vår gruppe kortikale tykkelsesendringer som var romlig samlokalisert med funksjonell allodynisk (børsteindusert smerte) aktivering. I tillegg er dette mønsteret av samtidige strukturelle og funksjonelle endringer hos pasienter med kroniske smerter påvirket av somatotop lokalisering (sensorimotorisk cortex), kjent funksjonalitet til den spesifikke regionen (sensorisk diskriminerende og affektiv-motiverende), understreke aktivering/deaktivering etter allodynisk stimulering og lidelsens varighet (se foreløpige data). I en annen studie av migrenepasienter fant vi økt kortikal tykkelse av kaudal sensorimotorisk cortex hos migrenepasienter sammenlignet med kontroller (DaSilva et al., 2007a). I den kortikale mantelen kan tykkelsesendringene i sensorisk cortex skyldes den kroniske sensoriske stimuleringen fremkalt av kronisk smerte. Dette er i tråd med en fersk studie som viste kortikal fortykkelse etter vedvarende stimulering av det motoriske systemet (Draganski et al., 2004). I denne studien viste frivillige som har lært å sjonglere forbigående og selektiv fortykkelse av den motoriske cortex, så vel som de bevegelses-visuelle områdene (MT/V5), sammenlignet med den forhåndslærte fasen. Dette antyder at overstimulering av de sensorisk diskriminerende og affektive-motiverende nevronale systemene i kronisk smerte kan indusere strukturelle endringer i cortex som er samlokalisert med ineffektiv smertemodulering av det opioidergiske systemet på et molekylært nivå.

6. Evaluering av diffuse skadelige hemmende kontroller (DNIC):

   • Det er en mengde bevis som tyder på at den spontane smerten og hyperalgesien forbundet med CMI skyldes en dysregulering av iboende smertestillende systemer. Det mest kjente iboende smertestillende systemet er det endogene opioidsystemet, som ser ut til å fungere normalt ved CMI. Et annet system, kalt DNIC (Diffuse Noxious Inhibitory Controls), er preget av utbredt analgesi fremkalt av en skadelig stimulus påført hvor som helst på kroppen, for eksempel tourniquet iskemi, eller nedsenking i smertefullt varmt eller kaldt vann. Den utbredte naturen til DNIC-effekten, som involverer konvergerende andreordens nevroner og en spinal-hjerneløkke, er i samsvar med den diffuse utbredte smerten ved CMI-lidelser som FM. Resultatene fra flere studier tyder på at DNIC kan bli endret i CMI. Lautenbacher og Rollman observerte at DNIC fremkalt ved nedsenking i varmt vann reduserte følsomheten for smertefulle elektriske stimuli hos friske kontrollpersoner, men hadde ingen effekt hos pasienter med FM. Marchand [upubliserte observasjoner] har rapportert en lignende effekt ved bruk av nedsenking av en arm i smertefullt varmt vann som både kondisjonering og smertestimulus. Denne metoden viser en effekt av DNIC på smertevurderinger hos friske kontroller, men ingen effekt i FM. Kosek og Hansson fant at DNIC-manipulasjonen av tourniquet-iskemi reduserte følsomheten for smertefullt trykk hos kontrollpersoner, men ikke hos pasienter med FM.
   • Til sammen samsvarer disse resultatene med hypotesen om at smerten og ømheten ved FM kan skyldes tonisk inaktive DNIC-analgetiske systemer. Disse resultatene spesifiserer imidlertid ikke årsakssammenheng og kan også representere en mekanisme der DNIC aktiveres tonisk i CMI som svar på den utbredte pågående smerten av sykdommen. Disse alternative mekanismene kan ikke skilles ved hjelp av konvensjonelle psykofysiske tester. Å utføre testene i fMRI-skanneren vil skille disse mekanismene fordi i ett tilfelle forblir DNIC-systemet "AV" i pasientpopulasjonen, i det andre tilfellet er DNIC-systemet konstant "PÅ". fMRI-analyse av aktivitet i hjernestammeregioner (f.eks. kaudal medulla) involvert i iboende DNIC-analgesi vil gi bevis for tonisk PÅ eller AV-aktivitet i disse regionene, og i tillegg spesifisere det nevroanatomiske stedet for denne unormale smertebehandlingen ytterligere. fMRI-analysen vil gi avgjørende bevis på om FM skyldes en DNIC-defekt eller om DNIC-avviket bare er et av tegnene på sykdommen.

RATIONALE (forslag til forskning og potensielle fordeler for pasienter og/eller samfunnet):

1. Det er ikke mye informasjon om FM-sykdom og behandlingsalternativer tilgjengelig. Denne studien søker å få en bedre, mer sunn forståelse av fibromyalgi. Personer som lider av denne sykdommen opplever konstant, kronisk smerte; som til slutt resulterer i fravær fra skole, jobb o.l. Hvis en gjennomførbar behandling er tilgjengelig for fibromyalgi lider, vil de få en økning i livstilfredshet og biokraften (mennesker som kan jobbe og utføre flere oppgaver) vil øke.

SPESIFIKKE MÅL (forskningsmål):

a. Hovedmålet med dette samarbeidsforslaget er å undersøke biokjemiske, funksjonelle og strukturelle nevroavbildningsendringer etter ikke-invasiv hjernestimulering hos pasienter med kronisk utbredt smerte: fibromyalgi (FM). I tillegg har vi som mål å:

* Bestem effekten av tDCS på den eksitatoriske nevrotransmitteren glutamat (Glu) i insulaen (posterior og anterior) og thalamus hos personer med FM. Glu-nivåer i insula og thalamus vil reduseres etter tDCS, noe som reflekterer en nedregulering av eksitatorisk nevrotransmisjon i disse smerteområdene.

• Undersøk om langtidsbehandling med tDCS normaliserer gråstofftykkelse i mål- og kortikale områder assosiert med smerteoppfattelse og modulering ved FM. Kortikal tykkelse hos FM-pasienter vil gå tilbake til sammenlignbare alders- og kjønnsmatchede smertefrie kontrolldeltakernivåer etter tDCS. Disse effektene vil bli spesifikt oppdaget i smertemodulerende områder (f.eks. dorsal lateral prefrontal cortex) hos FM-pasienter.
• Utforsk effekten av langsiktig tDCS på iboende tilkobling mellom smertebehandling og modulerende regioner og andre hjernenettverk (f. standardmodusnettverk, sensorisk motornettverk) i FM. Våre foreløpige data tyder på at FM-pasienter viser forbedret tilkobling mellom ulike smertebehandlingsregioner og standardmodusnettverket, et spesifikt hjernenettverk som er aktivt i perioder med inaktivitet. Vi foreslår at tDCS vil redusere tilkoblingen mellom smertemodulerende regioner og andre nettverk som standardmodusnettverket, og dermed resultere i en reduksjon i smertesymptomer.

REKRUTTERINGSMETODER:

a. Potensielle fag vil bli rekruttert ved offentlig annonsering i School of Dentistry-klinikker, inkludert MCOHR, og Chronic Pain and Fatigue Research Center i tillegg til andre University of Michigan-klinikker. De vil også bli rekruttert via UMClinicalStudies.org, DaSilva lab-nettsiden (med en flyer for studien oppført under gjeldende forskning), ClinicalTrials.gov, og U.S. National Institutes of Health. I tillegg kan fagene rekrutteres av PI eller studiepersonell i en privat setting. Den potensielle forsøkspersonens helsepersonell vil kunne foreslå tilgjengeligheten av studien og informere dem om et sted hvor de vil kunne finne mer informasjon om deltakelse i studien.

STUDIEPROSEDYRER:

1. Denne studien krever totalt 15 besøk, fordelt på følgende: 1 baseline-besøk, 3 MR-besøk, 10 tDCS-testbesøk og 1 siste oppfølging/debriefing-besøk. Pasientdeltaker vil vare i totalt 5 uker sammenhengende. I løpet av denne tiden vil vi samle inn klinisk og psykofysisk evaluering: MR-foto, DNIC/MAST smertetoleransedata (datastyrt) og smertespørreskjemaer (verbal), Quantitative Sensory Test (QST).
2. Ingen legemidler vil bli administrert under denne studien
3. Enheter som brukes vil inkludere: MR, tDCS, MAST/DNIC

RISIKO/OBLEM:

1. Selv om disse terapiene er ikke-invasive, kan studiedeltakere oppleve ubehageligheter fra den konstante stimulansen fra MAST/DNIC-prosedyrene; men trykket er ikke nok til å forårsake skade på neglesengen. Studiedeltakeren oppfordres til å informere forskerne om eventuelle ubehag/bivirkninger de opplever under et hvilket som helst tidspunkt i studien, da prioriteringene til forskerteamet er å holde studiedeltakeren trygg. Når det gjelder tDCS-testingen, kan deltakeren oppleve en midlertidig prikkende følelse og mindre hudirritasjon/rødhet som følge av hjernestimuleringsputene