Effecten van directe transcraniale stroomstimulatie op centrale neurale pijnverwerking bij fibromyalgie

ACHTERGROND EN BETEKENIS:

1. Fibromyalgie (FM):

   *Fibromyalgie is de tweede meest voorkomende reumatologische aandoening, na artrose, en treft 2-4% van de bevolking van geïndustrialiseerde landen. (Jacobsen en Bredkjaer, 1992; Wolfe et al., 1990) Om te voldoen aan de criteria voor FM die in 1990 zijn opgesteld door het American College of Rheumatology, moet een persoon zowel chronische wijdverspreide pijn hebben in alle vier de kwadranten van het lichaam (en het axiale skelet), als de aanwezigheid van 11 van 18 vooraf gedefinieerde "tender points" bij onderzoek. Een positief gevoelig punt wordt geïdentificeerd wanneer een persoon klaagt over pijn wanneer een onderzoeker ongeveer vier kilogram druk uitoefent op een van deze punten. FM is het prototypische "centrale" of "niet-nociceptieve" pijnsyndroom. Onderzoek dat in het afgelopen decennium is uitgevoerd, heeft een aantal belangrijke kwesties met betrekking tot deze aandoening opgehelderd. Meerdere studies suggereren neurologische disfunctie als een kenmerk van deze ziekte (Clauw en Crofford, 2003), en dit wordt ondersteund door een aantal objectieve functionele neuroimaging-afwijkingen. (Gracely et al., 2002; Harris et al., 2007; Mountz et al., 1995) Over het algemeen suggereren de gegevens dat de primaire afwijking bij FM een gegeneraliseerde stoornis is in de verwerking van pijn in het centrale zenuwstelsel, waardoor individuen gedurende het hele lichaam zonder inflammatoire of patho-anatomische schade. (Clauw en Chrousos, 1997; Yunus, 1992) De meeste FM-neuroimaging-onderzoeken tot nu toe hebben hersenreacties op een pijnlijke stimulus onderzocht, aangezien het in beeld brengen van endogene chronische pijn notoir moeilijk is. (Baliki et al., 2007). Er zijn echter maar weinig studies die de modulatie van specifieke hersengebieden hebben onderzocht en hoe dit de niveaus van neurotransmitters, netwerkconnectiviteit en structurele veranderingen zoals corticale dikte binnen dezelfde proefpersonen beïnvloedt.

2. Transcraniële gelijkstroomstimulatie (tDCS):

   *Therapieën die de hersenactiviteit in specifieke neurale netwerken rechtstreeks moduleren, kunnen met name geschikt zijn om chronische pijn bij personen met FM te verlichten. Uiteindelijk ligt dit ten grondslag aan de interesse in benaderingen van neurostimulatie, die worden onderzocht op meerdere niveaus van de neuro-as, waaronder de perifere zenuwen, het ruggenmerg, diepe hersenstructuren en cortex.(Lefaucheur, 2004) Van de methoden van centrale neurostimulatie zijn er twee, repetitieve transcraniële magnetische stimulatie (TMS) en transcraniële gelijkstroomstimulatie (tDCS), bijzonder aantrekkelijk omdat ze de hersenactiviteit op een niet-invasieve, pijnloze en veilige manier kunnen veranderen. TMS is een methode van hersenstimulatie die in 1985 is ontwikkeld (Barker et al., 1985). Het is gebaseerd op een in de tijd variërend magnetisch veld dat een elektrische stroom in de schedel genereert, waar het kan worden gefocusseerd en beperkt tot kleine hersengebieden door de juiste geometrie en grootte van de stimulatiespoel. (Pascual-Leone e.a., 1999). Deze stroom induceert, indien herhaaldelijk toegepast, repetitieve TMS (rTMS), een corticale modulatie die langer duurt dan de tijd van stimulatie. (Pascual-Leone et al., 1999) Hoewel tDCS verschillende werkingsmechanismen heeft, veroorzaakt het vergelijkbare modulerende effecten. Verschillende dierstudies in de jaren zestig toonden aan dat deze techniek de hersenactiviteit betrouwbaar verandert (Nitsche et al., 2003a, 2003b). tDCS is gebaseerd op de toepassing van een zwakke gelijkstroom op de hoofdhuid die stroomt tussen twee relatief grote elektroden - anode en kathode. Sommige onderzoeken hebben aangetoond dat de werkzaamheid van tDCS kritisch afhangt van parameters zoals elektrodepositie en stroomsterkte.(Nitsche et al., 2003a, 2003b) In feite kan het aanbrengen van tDCS gedurende 13 minuten op de motorische cortex de corticale prikkelbaarheid gedurende enkele uren moduleren.(Nitsche en Paulus, 2000; Nitsche en Paulus, 2001) Bovendien kan deze techniek worden gebruikt om klinische winst te behalen bij neuropsychiatrische aandoeningen zoals beroerte en epilepsie. (Fregni en Pascual-Leone, 2007) In deze studie onderzoeken we het modulerende effect van 5 dagelijkse tDCS-sessies op biochemische, functionele en structurele systemen en het verband met de klinische output bij FM.

3. Proton Magnetische Resonantie Spectroscopie (H-MRS) in FM:

   *H-MRS neuroimaging verkrijgt chemische spectra van meerdere volume-beeldelementen, of voxels, in het menselijk brein met behulp van radiofrequenties die protonen exciteren. (Ross en Sachdev, 2004) Specifieke moleculen worden geïdentificeerd aan de hand van hun karakteristieke resonantiefrequentie in het spectrum. Eenmaal verworven, worden spectra geanalyseerd om de relatieve concentraties van verschillende moleculen of metabolieten van het centrale zenuwstelsel binnen de voxel of het interessegebied te bepalen. Typische geïdentificeerde metabolieten zijn: glutamaat (Glu), N-acetylaspartaat (NAA), creatine (Cr), choline (Cho), lactaat, lipide, myoinositol, gamma-aminoboterzuur (GABA) en glutamine (Gln). Glu en GABA zijn van bijzonder belang voor de neurofysiologie van de hersenen, aangezien ze respectievelijk componenten zijn van prikkelende en remmende neurotransmissie. Glu bindt zich aan zowel ionotrope als metabotrope receptoren op postsynaptische neuronen en veroorzaakt prikkelbaarheid (d.w.z. depolarisatie). Bovendien zijn veranderingen in de sterkte van Glu-neurotransmissie typisch indicatief voor synaptische plasticiteit, een proces waarvan wordt aangenomen dat het betrokken is bij chronische pijn. (Zhuo, 2008) H-MRS-methoden vertonen meerdere kenmerken die vatbaar zijn voor longitudinale studies. Anatomische scans met hoge resolutie kunnen worden gebruikt om identieke hersengebieden te isoleren tijdens opeenvolgende sessies die zelfs weken uit elkaar liggen. Meting van metabolieten in het centrale zenuwstelsel is grotendeels onvoldoende bestudeerd op het gebied van pijn. Grachev et al. heeft gemeld dat het niveau van NAA, een marker voor neuronale levensvatbaarheid en ook functie (Nakano et al., 1998; Sager et al., 2001), lager is in de dorsolaterale prefrontale cortex van personen met chronische lage-rugpijn in vergelijking met gezonde controles. (Grachev et al., 2000) Daarnaast is recent onderzoek begonnen om H-MRS-technologie te implementeren om functionele veranderingen in de concentraties van Glu te beoordelen als reactie op opgewekte pijnprikkels. (Mullins et al., 2005) Mullins et al. hebben waargenomen dat Glu-niveaus met maar liefst 10% toenemen in de anterieure cingulate als reactie op koude pijn die op de voet wordt aangebracht. Glu in het centrale zenuwstelsel kan een rol spelen in FM-pathofysiologie. Een studie van Peres et al. ontdekte dat de cerebrospinale vloeistofniveaus van Glu verhoogd waren bij FM-patiënten, mogelijk met gevolgen voor glutamaterge neurotransmissie. (Peres et al., 2004) Toediening van ketamine, een glutamaatkanaalblokker, bleek experimentele pijn (Graven-Nielsen et al., 2000) en klinische pijn (Cohen et al., 2006) bij FM te verminderen. Bovendien heeft onze groep onlangs aangetoond dat langdurige behandeling van FM-patiënten met acupunctuur kan leiden tot veranderingen in Glu-waarden in de achterste insula en dat deze veranderingen sterk gecorreleerd zijn met veranderingen in pijn: grotere verminderingen van Glu gaan gepaard met grotere verminderingen van zowel experimentele en klinische pijn (Harris et al., 2008). Daarnaast hebben we onlangs posterior insula Glu en gecombineerde Glu + Gln (Glx) tussen FM-patiënten en gematchte controles vergeleken en hebben we aangetoond dat de patiënten verhoogde Glx- (en Glu) -niveaus hebben. (Harris et al., 2009).

4. Rusttoestandnetwerken (RSN's) in FM:

   • Eerdere studies hebben aangetoond dat in een taakvrije staat (d.w.z. rustscan), demonstreren meerdere gedistribueerde hersengebieden temporele correlatie van het fMRI-signaal of "functionele connectiviteit" in lage frequentiebereiken. (Biswal et al., 1995; Fransson, 2005) In een van de eerste dergelijke studies, Biswal et al. vond een significante correlatie in fMRI-signaal in rust van sensomotorische cortex van tegenovergestelde hemisferen. (Biswal et al., 1995) Dit rusttoestandnetwerk (RSN) wordt ook wel het sensomotorische netwerk of SMN genoemd. (Beckmann et al., 2005) FM-pijn is somatisch in lokalisatie (meestal zacht weefsel), vandaar dat rustende connectiviteit in het SMN een verhoogde connectiviteit met de pijnverwerkingsgebieden kan aantonen. Er zijn ook andere RSN's beschreven, waaronder een die anatomisch consistent is met het Default Mode Network (DMN) (Greicius et al., 2003) [voor overzicht zie (Buckner en Vincent, 2007; Vincent et al., 2007)]. Dit netwerk omvat hersengebieden die vermoedelijk bezig zijn met zelfreferentiële cognitie die "gedeactiveerd" is (actiever in rust dan tijdens een taakstatus) tijdens een verscheidenheid aan extern gerichte taakomstandigheden. Meestal omvat het DMN (Figuur 1) de inferieure pariëtale lobulus (IPL) (~BA 40, 39), de posterieure cingulate cortex (~BA 40, 39), de posterieure cingulate cortex (~BA 30, 23, 31) en precuneus (~ BA 7), gebieden van de inferieure, mediale en superieure frontale gyri (~ BA 8, 9, 10, 47), de vorming van de hippocampus en de laterale temporale cortex (~ BA 21) (Buckner en Vincent, 2007) . Fluctuaties in het DMN in rust hebben verminderde connectiviteit aangetoond bij de ziekte van Alzheimer (Greicius et al., 2003) en verhoogde connectiviteit bij depressie (Greicius et al., 2004), vergeleken met gezonde controles. Interessant is dat ook is aangetoond dat connectiviteit in de rusttoestand in het DMN verandert als reactie op een interventie of taak. (Waites et al., 2005) Waites et al. vond verhoogde connectiviteit tussen de middelste frontale gyrus en posterior cingulate (een onderdeel van de DMN) in fMRI-gegevens in rust na een actieve (cognitieve) taak. Hoewel de functionele betekenis van spontane fluctuaties in het DMN controversieel blijft, suggereren Fox en Raichle dat rustende connectiviteit in het DMN van fundamenteel belang is voor het balanceren van prikkelende en remmende inputs naar meerdere hersennetwerken, waardoor de "winst" wordt bepaald voor toekomstige taakgerelateerde respons. (Fox en Raichle, 2007) Positieve correlaties in fMRI-signaal verwijzen naar vermeende prikkelende verbindingen, terwijl negatieve correlaties vermeende remmende connectiviteit impliceren. We stellen voor dat toepassing van tDCS met verminderde connectiviteit in de pijnmatrixregio's die kan resulteren in een verandering in de versterking die door de DMN is ingesteld voor hersenverwerking binnen de pijnmatrix.

5. Witte (WM) en grijze stof (GM) plasticiteit bij fibromyalgie:

   *De corticale mantel is een zeer gespecialiseerde, gevouwen structuur die bestaat uit een dunne laag GM. Abnormale variaties in de dikte van de corticale mantel kunnen een weerspiegeling zijn van pathofysiologische veranderingen van de intrinsieke structuur en integriteit van de corticale laminae. Onlangs hebben enkele onderzoeken deze correlatie aangetoond bij chronische pijnziekten zoals rugpijn (Apkarian et al., 2004), migraine (DaSilva et al., 2007b; Granziera et al., 2006) en trigeminale neuropathische pijn (zie voorlopige gegevens) . De implicaties van een verandering in deze ziekten zijn ofwel degeneratieve processen ofwel neuroplastisch geassocieerde mechanismen. Apkarian en collega's (Apkarian et al., 2004) vonden vermindering van de grijze stof van DLPFC van patiënten met chronische rugpijn in vergelijking met gezonde controles met behulp van een volumetrische benadering. Meer recentelijk werd een dergelijke GM-volumevermindering ook gevonden in de parahippocampus en cingulate cortex van patiënten met fibromyalgie in vergelijking met gezonde controles. Het lijkt er echter op dat vergelijkbare veranderingen die worden waargenomen in de GM van fibromyalgiepatiënten mogelijk meer verband houden met comorbide affectieve stoornissen dan met het uithoudingsvermogen van de pijn (Peres et al., 2004; Wood et al., 2009). Met behulp van meer gevoelige en betrouwbare neuroimaging-tools bij patiënten met trigeminale neuropathische pijn vond onze groep veranderingen in de corticale dikte die ruimtelijk co-gelokaliseerd waren met functionele allodynische (penseelgeïnduceerde pijn) activering. Bovendien wordt dit patroon van gelijktijdige structurele en functionele veranderingen bij patiënten met chronische pijn beïnvloed door somatotopische lokalisatie (sensorimotorische cortex), bekende functionaliteit van het specifieke gebied (sensorisch-discriminerend en affectief-motiverend), onderstrepingsactivatie/deactivatie na allodynische stimulatie en de duur van de aandoening (zie voorlopige gegevens). In een ander onderzoek onder migrainepatiënten vonden we een grotere corticale dikte van de caudale sensomotorische cortex bij migrainepatiënten in vergelijking met controles (DaSilva et al., 2007a). In de corticale mantel kunnen de dikteveranderingen in de sensorische cortex te wijten zijn aan de chronische sensorische stimulatie veroorzaakt door chronische pijn. Dit komt overeen met een recente studie die corticale verdikking aantoonde na langdurige stimulatie van het motorsysteem (Draganski et al., 2004). In deze studie vertoonden vrijwilligers die hebben leren jongleren een voorbijgaande en selectieve verdikking van de motorische cortex, evenals de bewegings-visuele gebieden (MT/V5), in vergelijking met de vooraf aangeleerde fase. Dit suggereert dat overstimulatie van de sensorisch-discriminerende en affectief-motiverende neuronale systemen bij chronische pijn structurele veranderingen in de cortex kan veroorzaken die co-gelokaliseerd zijn met inefficiënte pijnmodulatie door het opioidergische systeem op moleculair niveau.

6. Evaluatie van Diffuse schadelijke remmende controles (DNIC):

   • Er is veel bewijs dat suggereert dat de spontane pijn en hyperalgesie geassocieerd met CMI te wijten is aan een ontregeling van intrinsieke analgetische systemen. Het meest bekende intrinsieke analgetische systeem is het endogene opioïde systeem, dat normaal lijkt te functioneren bij CMI. Een ander systeem, DNIC (Diffuse Noxious Inhibitory Controls) genoemd, wordt gekenmerkt door wijdverbreide analgesie die wordt opgewekt door een schadelijke stimulus die overal op het lichaam wordt toegepast, zoals tourniquetischemie of onderdompeling in pijnlijk heet of koud water. De wijdverspreide aard van het DNIC-effect, waarbij convergente tweede orde neuronen en een spinale-hersenlus betrokken zijn, komt overeen met de diffuse wijdverbreide pijn van CMI-aandoeningen zoals FM. De resultaten van verschillende onderzoeken suggereren dat DNIC kan worden gewijzigd in CMI. Lautenbacher en Rollman merkten op dat DNIC opgewekt door onderdompeling in heet water de gevoeligheid voor pijnlijke elektrische prikkels verminderde bij gezonde controlepersonen, maar geen effect had bij patiënten met FM. Marchand [niet-gepubliceerde waarnemingen] heeft een soortgelijk effect gemeld door onderdompeling van een arm in pijnlijk heet water als zowel de conditionering als de pijnprikkel. Deze methode toont een effect van DNIC op pijnscores bij gezonde controles, maar geen effect bij FM. Kosek en Hansson ontdekten dat de DNIC-manipulatie van tourniquet-ischemie de gevoeligheid voor pijnlijke druk verminderde bij controlepersonen, maar niet bij patiënten met FM.
   • Samen zijn deze resultaten consistent met de hypothese dat de pijn en gevoeligheid bij FM mogelijk te wijten zijn aan tonisch inactieve DNIC-analgetische systemen. Deze resultaten specificeren echter geen oorzakelijk verband en zouden ook een mechanisme kunnen vertegenwoordigen waarbij DNIC tonisch wordt geactiveerd in CMI als reactie op de wijdverspreide aanhoudende pijn van de ziekte. Deze alternatieve mechanismen kunnen niet worden gescheiden met behulp van conventionele psychofysische tests. Het uitvoeren van de tests in de fMRI-scanner zal deze mechanismen differentiëren, omdat in het ene geval het DNIC-systeem "UIT" blijft in de patiëntenpopulaties, in het andere geval is het DNIC-systeem constant "AAN". fMRI-analyse van activiteit in hersenstamregio's (bijv. caudale medulla) die betrokken zijn bij intrinsieke DNIC-analgesie zal bewijs leveren voor tonische AAN- of UIT-activiteit in deze regio's, en bovendien de neuroanatomische locus van deze abnormale pijnverwerking verder specificeren. De fMRI-analyse zal cruciaal bewijs leveren of FM het gevolg is van een DNIC-defect of dat de DNIC-afwijking gewoon een van de tekenen van de ziekte is.

RATIONALE (voorgesteld onderzoek en mogelijke voordelen voor patiënten en/of de samenleving):

1. Er is niet veel informatie over FM-ziekte en behandelingsopties beschikbaar. Deze studie probeert een beter, gezonder begrip te krijgen over fibromyalgie. Mensen die aan deze ziekte lijden, ervaren constante, chronische pijn; wat uiteindelijk resulteert in afwezigheid van school, werk, enz. Als er een haalbare behandeling beschikbaar is voor mensen met fibromyalgie, zullen ze meer levensvreugde hebben en zal de bio-power (mensen die kunnen werken en meer taken kunnen uitvoeren) toenemen.

SPECIFIEKE DOELSTELLINGEN (Onderzoeksdoelstellingen):

a.Het belangrijkste doel van dit samenwerkingsvoorstel is het onderzoeken van biochemische, functionele en structurele neuroimaging-veranderingen na niet-invasieve hersenstimulatie bij patiënten met chronische wijdverspreide pijn: fibromyalgie (FM). Daarnaast streven we naar:

* Bepaal de effecten van tDCS op de prikkelende neurotransmitter glutamaat (Glu) in de insula (achterste en voorste) en thalamus bij personen met FM. Glu-niveaus in de insula en thalamus zullen worden verlaagd na tDCS, wat een neerwaartse regulatie van prikkelende neurotransmissie in deze pijngebieden weerspiegelt.

• Onderzoek of langdurige therapie met tDCS de dikte van de grijze stof normaliseert in doel- en corticale gebieden geassocieerd met pijnperceptie en modulatie in FM. Corticale dikte bij FM-patiënten zal na tDCS terugkeren naar vergelijkbare niveaus van pijnvrije controledeelnemers op basis van leeftijd en geslacht. Deze effecten zullen specifiek worden gedetecteerd in pijnmodulerende regio's (bijv. dorsale laterale prefrontale cortex) van FM-patiënten.
• Onderzoek de effecten van langdurige tDCS op de intrinsieke connectiviteit tussen pijnverwerking en modulerende regio's en andere hersennetwerken (bijv. standaard modus netwerk, sensorisch motorisch netwerk) in FM. Onze voorlopige gegevens suggereren dat FM-patiënten verbeterde connectiviteit vertonen tussen verschillende pijnverwerkingsgebieden en het standaardmodusnetwerk, een specifiek hersennetwerk dat actief is tijdens perioden van inactiviteit. We stellen voor dat tDCS de connectiviteit tussen pijnmodulerende regio's en andere netwerken zoals het standaardmodusnetwerk zal verminderen, wat resulteert in een vermindering van pijnsymptomen.

WERVINGSMETHODEN:

a. Potentiële proefpersonen zullen worden geworven via openbare advertenties in de klinieken van de School of Dentistry, waaronder MCOHR, en het Chronic Pain and Fatigue Research Center naast andere klinieken van de Universiteit van Michigan. Ze zullen ook worden geworven via UMClinicalStudies.org, de webpagina van het DaSilva-lab (met een flyer voor de studie vermeld onder huidig ​​onderzoek), ClinicalTrials.gov, en de Amerikaanse National Institutes of Health. Daarnaast kunnen proefpersonen in besloten setting door de PI of studiemedewerkers worden geworven. De zorgverleners van de potentiële proefpersoon zullen de beschikbaarheid van het onderzoek kunnen voorstellen en hen kunnen informeren over een plek waar ze meer informatie kunnen vinden over deelname aan het onderzoek.

STUDIEPROCEDURES:

1. Voor dit onderzoek zijn in totaal 15 bezoeken vereist, onderverdeeld in de volgende categorieën: 1 basisbezoek, 3 MRI-bezoeken, 10 tDCS-testbezoeken en 1 laatste follow-up/debriefingbezoek. Patiëntdeelnemer duurt in totaal 5 opeenvolgende weken. Gedurende deze tijd zullen we klinische en psychofysische evaluatie verzamelen: de MRI-fotobeeldvorming, DNIC / MAST-pijntolerantiegegevens (gecomputeriseerd) en pijnvragenlijsten (verbaal), Quantitative Sensory Test (QST).
2. Tijdens dit onderzoek worden geen medicijnen toegediend
3. Apparaten die worden gebruikt zijn: MRI, tDCS, MAST/DNIC

RISICO'S/ONGEMAK:

1. Hoewel deze therapieën niet-invasief zijn, kunnen deelnemers aan de studie onaangenaamheden ervaren door de constante prikkel van de MAST/DNIC-procedures; de druk is echter niet voldoende om schade aan het nagelbed te veroorzaken. De deelnemer aan het onderzoek wordt aangemoedigd om de onderzoekers te informeren over eventuele ongemakken/bijwerkingen die zij tijdens het onderzoek ervaren, aangezien de prioriteit van het onderzoeksteam is om de deelnemer aan het onderzoek veilig te houden. Met betrekking tot de tDCS-test kan de deelnemer een tijdelijk tintelend gevoel en lichte huidirritatie/roodheid ervaren als gevolg van de hersenstimulatiepads