减轻放射性肺炎和纤维化

目标 1：测试依那普利（一种血管紧张素转换酶抑制剂）减轻人类放射性肺炎和纤维化的益处。

科目

在密尔沃基巴尔的摩或安阿伯退伍军人事务医院接受肺癌或其他胸腔内癌症放射治疗的男性和女性都有资格。 在诊断出癌症并转诊至放射肿瘤科进行治疗后，将招募受试者参加该 2 期试验。 这项研究的存在将张贴在放射肿瘤学诊所。 Cohen 博士、Beth Gore 博士和 Michelle Mierzwa 博士（共同研究者）和我们的研究协调员将确保招募。 知情同意程序将由 Cohen 博士或 Gore 博士或 Mierzwa 博士或研究协调员完成。 需要放射治疗以尝试治愈或减轻其疾病的受试者将有资格参加本研究。 符合手术切除条件且不需要放射治疗的受试者将不符合本研究的资格。 使用 ACE 抑制剂、血管紧张素阻滞剂或肾素拮抗剂的受试者将被排除在外。 使用其他抗高血压药不是排除标准。 不会因种族或族裔出身而受到包容或排斥。 妇女和少数民族有资格。 儿童不符合资格，因为儿童不会患上肺癌。 以前的手术和过去或现在使用化疗不排除。 受试者的 Karnofsky 表现状态 >/=70，绝对中性粒细胞 > 1000/mm^3，血小板 > 75,000/mm^3，血细胞比容 > 25%。 肝肾功能测试将在正常范围内，基线血压将是收缩压 > 110 mmHg 坐姿。 孕妇或哺乳期受试者被排除在外，生育能力强的患者将采取避孕措施。 作为放疗前患者护理标准的一部分，将获得肺功能测试，包括肺活量测定法、肺容积和扩散能力，但肺功能测试的指标不会成为排除的原因。

平均肺剂量为 >/= 18 Gy 和/或 V20 >20%。 放射治疗将按照每天 1.8 至 2 Gy、每周 5 天的标准分割计划进行，没有计划的治疗休息时间。

实验设计

放射治疗从时间 0 开始，并按指示完成。 依那普利或安慰剂在第一次放疗后开始，然后继续服用。 肾素-血管紧张素系统在时间 0、三周和放射治疗完成时进行测试。 CT 扫描在时间 0 进行，此后头两年每三个月进行一次。 中位生存期预计为 18 个月。

受试者将按照临床护理的指示进行治疗性照射。 他们将在放射治疗 (RT) 开始时被纳入这项设盲的 2 期试验，根据癌症分期进行分层，然后随机分配至依那普利或外观相同的安慰剂组。 随机化将由威斯康星医学院生物统计学系使用随机数字表进行；中心药房将收到分配给依那普利或安慰剂的通知。 将不会按年龄、性别、肺癌组织学或化疗的使用进行分层，因为这些与 RP 的发生没有一致的关系。 在研究期间，患者或他们的医生不会知道依那普利或安慰剂的使用。 医疗中心药房将储存并提供研究药物。 研究药物依那普利或安慰剂将在 RT 的第一部分后开始，每天一次口服 2.5 毫克，并在耐受的情况下每周增加至 10 毫克/天。 照射过程中的常规临床护理包括每周或更频繁的临床评估和生命体征。 肾功能和钾的血液测试将在研究药物开始后十天内进行。 仅此研究不会发生额外的患者就诊。 额外的血液检测将在常规临床护理中进行，并且也会被记录下来。 独立于本研究的常规护理包括在随访的前两年每三个月进行一次 CT 扫描胸部成像。 研究药物将持续终生。

伤害终点

主要终点是在照射后的前 4 个月内，根据既定标准定义的有症状的 2 级或更高级别放射性肺炎。 NCI 通用术语标准不良事件 (CTCAE) 4.0 版将用于对肺毒性进行分级。 CTCAE 是报告癌症临床试验所有模式不良事件的全球标准。 肺炎是一种新发的持续性咳嗽，需要镇咳药和/或用力呼吸困难，不能用其他肺部疾病来解释。 它可能会持续几天到几周。 严重者可发展为呼吸衰竭。 强烈建议在癌症相关临床试验中使用此类患者报告的症状。 超过半数接受治疗性胸部放疗的受试者会出现 RP 的放射学变化；射线照相 RP 将是次要终点。 RP 的典型影像学表现是放射治疗后头六个月内放射野内的肺密度增加，这不能用感染或癌症来解释。 放射线肺炎将由两名研究者（Drs Gore 和 Antonescu-Turcu，EG，AAT）使用 Guckenberger 报告的量表进行记录。 调查人员预计 RP 的射线照相率为 50%。

研究人员预计，在 6 个月和 12 个月时，通过 CT 扫描，几乎所有幸存的受试者都会出现纤维化，并将此作为另一个主要终点进行测试。 放射治疗后 6 个月或更长时间，肺中的放射性纤维化明显表现为放射野内体积减少和支气管扩张的疤痕，不能用感染或癌症来解释。 放射线纤维化将由两名研究者 (EG, AAT) 记录和量化。 一氧化碳扩散能力 (DLCO) 的降低与肺辐射纤维化相关。 在 12 个月的时间点获得所有幸存者的 DLCO，并将作为额外的次要终点与基线值进行比较。 临床 2 级或更高级别 RP 的发生、影像学 RP 和纤维化作为二分变量，将比较依那普利受试者与安慰剂受试者的发生率。 对于 RP，任何显示 RP 的图像都会将主题分配给 RP 组。 对于纤维化，将使用最后一次 CT 扫描。

研究人员将测试生活质量作为次要终点。 癌症治疗功能评估 - 肺（FACT-L 版本 4）将用于评估生活质量 (QoL)。 FACT-L 包含四个一般（身体、社会/家庭、情感和功能健康）和一个肺癌特定分量表。 QoL 将在治疗前和治疗后 12 个月进行评估。 强烈建议在癌症相关临床试验中使用患者报告的数据。

目标 2：测试依那普利的缓解机制

科目 这些科目与目标 1 中的科目相同。

实验设计 研究人员将测试肾素-血管紧张素系统的主要成分；血管紧张素原、血浆肾素活性和血管紧张素 II (ang II)。 这些将在基线、照射开始后三周和照射完成时进行测量。 研究人员将通过他们使用依那普利的变化来测试他们的机制参与，特别是依那普利的益处是否与其降低血浆 ang II 水平的作用相关。 RAS 的其他成分，包括血管紧张素 (1-7)、醛固酮、AcSDKP 和缓激肽将不会进行测试，因为实验研究尚未表明它们与减轻正常组织辐射损伤相关。

与正常人群中的已知水平相比，这些 RAS 成分中的一种或多种的基线升高可能与对照组、安慰剂组中 RP 和/或纤维化的发展相关。 这可能允许在未来更好地集中使用缓和剂，只在那些有风险的人身上。

依那普利通过抑制 ACE，将降低血浆 ang II 并导致 PRA 反馈升高。 这将确认对药物治疗的依从性，也可能与其益处相关。 服用依那普利的受试者的 PRA 升高，但没有缓解益处，将表明它是无效的，尽管它有足够的生物利用度。

目标 3：确认依那普利不会对癌症治疗结果产生不利影响。

科目 这些科目与目标 1 中的科目相同。

实验设计 研究人员将比较依那普利与安慰剂受试者的癌症复发和癌症相关存活率。 癌症复发将在临床上进行评估，如通过 CT 成像和/或组织学证实的那样。 将使用 RECIST 标准。 复发率和存活率将通过研究期间的临时安全性分析进行评估，并最终在研究完成时进行评估。 在统计分析中，研究人员将考虑临时抽样对安全性分析的影响，并将针对患者和疾病特征以及缺失数据进行调整。 依那普利对 RP 的益处可能会提高患者的生存率。 依那普利对生存的不利影响将终止这项研究。 但一组 162 名退伍军人显示，与未服用 ACE 抑制剂的患者相比，服用 ACE 抑制剂的患者存活率没有差异。 因此，研究人员预计不会对复发率或患者生存率产生不利影响。

预期结果、潜在问题和长期影响

研究人员预计，与服用安慰剂的受试者相比，服用依那普利的受试者的临床和影像学 RP 和纤维化明显较少。 研究人员预计，与未发生 RP 和/或纤维化的受试者相比，发生 RP 和/或纤维化的安慰剂受试者可能具有 AGT 和 PRA 的基线升高，并且依那普利的缓解益处将与其增加 PRA 和/或纤维化的作用相关降低血浆 ang II 水平。 研究人员预计依那普利不会增加癌症相关死亡率，甚至可能通过减轻放射性肺损伤来提高患者的总体生存率。