Säteilykeuhkotulehduksen ja fibroosin lieventäminen

Tavoite 1: Testaa enalapriilin, angiotensiiniä konvertoivan entsyymin estäjän, hyötyä säteilykeuhkotulehduksen ja fibroosin lievittämisessä ihmisillä.

Aiheet

Miehet ja naiset, jotka saavat sädehoitoa keuhkosyövän tai muiden rintakehänsisäisten syöpien vuoksi Baltimore the Milwaukeessa tai Ann Arbor Veterans Affairs Hospitalissa, ovat tukikelpoisia. Koehenkilöt rekrytoidaan tähän vaiheen 2 tutkimukseen syöpädiagnoosin ja sädeonkologian hoitoon lähetyksen jälkeen. Tämän tutkimuksen olemassaolo julkaistaan ​​säteilyonkologian klinikoilla. Tohtori Cohen, tohtori Beth Gore ja tohtori Michelle Mierzwa (tutkijat) sekä tutkimuskoordinaattorimme varmistavat rekrytoinnin. Tietoon perustuvan suostumuksen suorittavat tri Cohen tai Gore tai tohtori Mierzwa tai tutkimuksen koordinaattorit. Koehenkilöt, jotka tarvitsevat sädehoitoa sairautensa parantamiseksi tai lievittämiseksi, voivat osallistua tähän tutkimukseen. Koehenkilöt, joille voidaan tehdä kirurginen resektio ja jotka eivät tarvitse sädehoitoa, eivät ole kelvollisia tähän tutkimukseen. Potilaat, jotka käyttävät ACE:n estäjiä, angiotensiinisalpaajia tai reniiniantagonisteja, suljetaan pois. Muiden verenpainelääkkeiden käyttö ei ole poissulkemiskriteeri. Ei sisälly rotuun tai etniseen alkuperään. Naiset ja vähemmistöt ovat tukikelpoisia. Lapset eivät ole tukikelpoisia, koska lapset eivät saa keuhkosyöpää. Aiempi leikkaus ja aiempi tai nykyinen kemoterapian käyttö eivät ole poissulkevia. Koehenkilöillä on Karnofskyn suorituskykytila ​​>/=70, absoluuttiset neutrofiilit > 1000/mm^3, verihiutaleet > 75 000/mm^3 ja hematokriitti > 25 %. Maksan ja munuaisten toimintakokeet ovat normaalin rajoissa ja lähtöverenpaine on systolinen > 110 mmHg istuessa. Raskaana olevat tai imettävät henkilöt eivät ole mukana, ja hedelmälliset potilaat käyttävät ehkäisyä. Keuhkojen toimintakokeet, mukaan lukien spirometria, keuhkojen tilavuus ja diffuusiokyky, hankitaan osana potilaiden perushoitoa ennen sädehoitoa, mutta keuhkojen toimintakokeiden indeksit eivät ole poissulkemisen syy.

Keskimääräinen keuhkoannos on >/= 18 Gy ja/tai V20 >20 %. Säteilyä toimitetaan normaalilla fraktiointiohjelmalla 1,8-2 Gy päivässä, 5 päivää viikossa, ilman suunniteltuja hoitokatkoja.

Kokeellinen suunnittelu

Sädehoito alkaa ajankohtana 0 ja annetaan loppuun asti, kuten on osoitettu. Enalapriili tai lumelääke aloitetaan ensimmäisen sädehoitofraktion jälkeen ja jatketaan sen jälkeen. Reniini-angiotensiinijärjestelmä testataan hetkellä 0, kolmen viikon kuluttua ja sädehoidon päätyttyä. CT-skannaus tehdään ajankohtana 0 ja sen jälkeen kolmen kuukauden välein kahden ensimmäisen vuoden ajan. Mediaanieloonjäämisen odotetaan olevan 18 kuukautta.

Koehenkilöille suoritetaan terapeuttista säteilytystä kliinisen hoidon indikaatioiden mukaisesti. Heidät otetaan mukaan tähän naamioituun, vaiheen 2 tutkimukseen sädehoidon alussa, kerrostetaan syöpävaiheen suhteen ja satunnaistetaan sitten enalapriiliin tai samannäköiseen lumelääkkeeseen. Satunnaistamisen suorittaa Wisconsinin lääketieteellisen korkeakoulun biostatistiikkaosasto käyttämällä satunnaislukutaulukoita; enalapriilin tai lumelääkkeen toimeksiannosta ilmoitetaan keskusapteekeille. Iän, sukupuolen, keuhkosyövän histologian tai kemoterapian käytön perusteella ei tehdä kerrostumista, koska näillä ei ole johdonmukaista yhteyttä RP:n esiintymiseen. Potilaat tai heidän lääkärinsä eivät tiedä enalapriilin tai lumelääkkeen käyttöä tutkimuksen aikana. Lääkärikeskuksen apteekki varastoi ja toimittaa tutkimuslääkkeen. Tutkimuslääke, enalapriili tai lumelääke, aloitetaan RT:n ensimmäisen jakeen jälkeen 2,5 mg:lla suun kautta kerran vuorokaudessa ja nostetaan 10 mg:aan/vrk viikoittain siedetyn annoksen mukaan. Rutiininomaiseen kliiniseen hoitoon säteilytyksen aikana kuuluu viikoittainen tai useammin tapahtuva kliininen arviointi ja elintoiminnot. Munuaisten toiminnan ja kaliumin verikoe suoritetaan kymmenen päivän kuluessa tutkimuslääkkeen aloittamisesta. Ylimääräisiä potilaskäyntejä ei tapahdu pelkästään tätä tutkimusta varten. Ylimääräisiä verikokeita tehdään tavallisessa kliinisessä hoidossa ja ne myös kirjataan. Tästä tutkimuksesta riippumaton rutiinihoito sisältää rintakehän CT-kuvauksen kolmen kuukauden välein kahden ensimmäisen seurantavuoden ajan. Tutkimuslääkettä jatketaan eliniän.

Loukkaantumispisteet

Ensisijainen päätetapahtuma on oireellinen aste 2 tai korkeampi säteilykeuhkotulehdus vakiintuneiden kriteerien mukaisesti neljän ensimmäisen säteilykuukauden aikana. NCI Common Terminology Criteria Adverse Event (CTCAE) -versiota 4.0 käytetään keuhkotoksisuuden arvioinnissa. CTCAE on maailmanlaajuinen standardi haittatapahtumien raportoimiseksi kaikista syövän kliinisissä tutkimuksissa. Pneumoniitti on uusi ja jatkuva yskä, joka vaatii yskänlääkkeitä ja/tai hengenahdistusta, jota ei voida selittää muilla keuhkosairaudilla. Se voi kestää päivistä viikkoihin. Vakavista tapauksista voi kehittyä hengitysvajaus. Tällaisten potilaiden ilmoittamien oireiden käyttöä suositellaan voimakkaasti syöpään liittyvissä kliinisissä tutkimuksissa. RP:n radiografisia muutoksia esiintyy yli puolella potilaista, jotka saavat terapeuttista rintakehän säteilytystä; radiografinen RP on toissijainen päätepiste. RP:n klassiset röntgenkuvaukset ovat lisääntynyt keuhkojen tiheys säteilykentässä kuuden ensimmäisen kuukauden aikana sädehoidon jälkeen, mikä ei selity infektiolla tai syövällä. Radiografisen keuhkotulehduksen kirjaa kaksi tutkijaa (Drs Gore ja Antonescu-Turcu, EG, AAT) Guckenbergerin raportoiman asteikon avulla. Tutkijat odottavat 50 prosentin RP:n radiografisen taajuuden.

Tutkijat odottavat, että lähes kaikilla elossa olevilla koehenkilöillä on fibroosi TT-skannauksen perusteella 6 ja 12 kuukauden kohdalla, ja testaavat tämän toisena tärkeänä päätetapahtumana. Säteilyfibroosi keuhkoissa on ilmeistä arpeutumisena, johon liittyy tilavuuden väheneminen ja keuhkoputkentulehdus säteilykentässä vähintään kuusi kuukautta sädehoidon jälkeen, mikä ei selity infektiolla tai syövällä. kaksi tutkijaa (EG, AAT) tallentaa ja määrittää radiografisen fibroosin. Hiilimonoksidin (DLCO) diffuusiokapasiteetin väheneminen korreloi keuhkosäteilyfibroosin kanssa. DLCO saadaan kaikilta eloonjääneiltä 12 kuukauden ajankohdassa, ja sitä verrataan perusarvoihin lisätoissijaisena päätetapahtumana. Kliinisen asteen 2 tai korkeamman RP:n, radiografisen RP:n ja fibroosin esiintymistä dikotomisina muuttujina verrataan enalapriilia saaneilla potilailla lumelääkettä saaneisiin. RP:ssä kaikki RP:tä näyttävät kuvat määrittää aiheen RP-ryhmään. Fibroosiin käytetään viimeistä CT-skannausta.

Tutkijat testaavat elämänlaatua toissijaisena päätetapahtumana. Elämänlaadun (QoL) arvioinnissa käytetään Syöpäterapian keuhkojen toiminnallista arviointia (FACT-L versio 4). FACT-L sisältää neljä yleistä (fyysinen, sosiaalinen/perhe-, emotionaalinen ja toiminnallinen hyvinvointi) ja yhden keuhkosyövän ala-asteikon. QoL arvioidaan ennen hoitoa ja 12 kuukautta hoidon jälkeen. Potilaiden raportoimien tietojen käyttöä suositellaan voimakkaasti syöpään liittyvissä kliinisissä tutkimuksissa.

Tavoite 2: Testaa enalapriilin lieventämismekanismia

Aiheet Nämä ovat samat aiheet kuin tavoitteessa 1.

Kokeellinen suunnittelu Tutkijat testaavat reniini-angiotensiinijärjestelmän pääkomponentteja; angiotensiini, plasman reniiniaktiivisuus ja angiotensiini II (ang II). Ne mitataan lähtötilanteessa, kolmen viikon kuluttua säteilytyksen alkamisesta ja säteilytyksen päätyttyä. Tutkijat testaavat mekaanista osallistumistaan ​​enalapriilin käytön muutoksilla, erityisesti korreloiko enalapriilin hyöty sen vaikutuksen kanssa alentaa plasman ang II -tasoja. Muita RAS:n komponentteja, mukaan lukien angiotensiini (1-7), aldosteroni, AcSDKP ja bradykiniini, ei testata, koska kokeelliset tutkimukset eivät ole osoittaneet niiden olevan merkityksellisiä normaalin kudossäteilyvaurion lievittämisessä.

Yhden tai useamman näistä RAS-komponenteista lähtötason nousu verrattuna tunnettuihin tasoihin normaalissa populaatiossa voi korreloida RP:n ja/tai fibroosin kehittymisen kanssa kontrolli-, lumelääkeryhmässä. Tämä saattaa mahdollistaa lieventävien tekijöiden kohdennetumman käytön tulevaisuudessa, vain riskiryhmissä.

Enalapriili vähentää ACE:tä estämällä plasman ang II:ta ja johtaa PRA:n takaisinkytkennän nousuun. Tämä vahvistaa lääkehoidon noudattamisen ja voi myös korreloida sen hyödyn kanssa. PRA:n nousu enalapriilia saavilla potilailla, mutta ilman lieventävää hyötyä, osoittaa, että se on tehoton huolimatta sen riittävästä biologisesta hyötyosuudesta.

Tavoite 3: Vahvistaa, että enalapriili ei vaikuta haitallisesti syövän hoitotuloksiin.

Aiheet Nämä ovat samat aiheet kuin tavoitteessa 1.

Kokeellinen suunnittelu Tutkijat vertaavat syövän uusiutumista ja syöpään liittyvää eloonjäämistä enalapriilia saaneilla potilailla lumelääkkeeseen. Syövän uusiutuminen arvioidaan kliinisesti, mikä vahvistetaan TT-kuvauksella ja/tai histologialla. RECIST-kriteereitä käytetään. Toistumisen määrä ja eloonjääminen arvioidaan väliaikaisilla turvallisuusanalyyseillä tutkimuksen aikana ja lopulta sen valmistuttua. Tilastollisessa analyysissä tutkijat ottavat huomioon välinäytteenoton vaikutukset turvallisuusanalyyseja varten ja mukauttavat potilaan ja sairauden ominaisuudet sekä puuttuvat tiedot. Enalapriilin hyöty RP:ssä voi parantaa potilaan eloonjäämistä. Enalapriilin haitallinen vaikutus eloonjäämiseen pysäyttää tämän tutkimuksen. Mutta 162 veteraanien kohortti ei osoittanut eroa ACE-estäjää saaneiden potilaiden eloonjäämisessä verrattuna niihin, jotka eivät saaneet ACE-estäjää. Näin ollen tutkijat eivät odota haitallisia muutoksia uusiutumistiheydessä tai potilaan eloonjäämisessä.

Odotetut tulokset, mahdolliset ongelmat ja pitkän aikavälin vaikutukset

Tutkijat odottavat, että enalapriilia saaneilla potilailla on huomattavasti vähemmän kliinistä ja radiografista RP:tä ja fibroosia lumelääkettä saaneisiin verrattuna. Tutkijat odottavat, että lumelääkettä saavilla koehenkilöillä, joille kehittyy RP ja/tai fibroosi, voi olla AGT:n ja PRA:n lähtötason nousu verrattuna niihin, joille ei kehity RP:tä ja/tai fibroosia, ja että enalapriilin lieventävä hyöty korreloi sen PRA:ta ja/tai fibroosia lisäävän vaikutuksen kanssa. alentaa plasman ang II -tasoja. Tutkijat odottavat, että enalapriili ei lisää syöpään liittyvää kuolleisuutta ja saattaa jopa parantaa potilaiden kokonaiseloonjäämistä lieventämällä säteilykeuhkovaurioita.