Lindring av strålningslunginflammation och fibros

Syfte 1: Att testa nyttan av enalapril, en angiotensinomvandlande-enzym-hämmare, för att lindra strålningspneumonit och fibros hos människor.

Ämnen

Män och kvinnor som genomgår strålbehandling för lungcancer eller andra intrathoraxcancer på Baltimore the Milwaukee eller Ann Arbor Veterans Affairs Hospital är berättigade. Försökspersoner kommer att rekryteras till denna fas 2-studie efter att de har diagnostiserats med cancer och efter remiss till Radiation Oncology för behandling. Existensen av denna studie kommer att publiceras på strålningsonkologiska kliniker. Dr Cohen, Dr Beth Gore och Dr Michelle Mierzwa (medutredare) och våra studiekoordinatorer kommer att säkerställa rekryteringen. Processen för informerat samtycke kommer att göras av Dr Cohen eller Gore eller Dr Mierzwa eller studiekoordinatorerna. Försökspersoner som behöver strålbehandling för att försöka bota eller lindra sin sjukdom kommer att vara berättigade till denna studie. Försökspersoner som är berättigade till kirurgisk resektion och som inte behöver strålbehandling kommer inte att vara berättigade till denna studie. Patienter på ACE-hämmare, angiotensinblockerare eller reninantagonister kommer att uteslutas. Användning av andra blodtryckssänkande medel är inte ett uteslutningskriterium. Det kommer inte att ske någon inkludering eller uteslutning på grund av ras eller etniskt ursprung. Kvinnor och minoriteter är valbara. Barn är inte berättigade eftersom barn inte utvecklar lungcancer. Tidigare operationer och tidigare eller nuvarande användning av kemoterapi är inte undantag. Försökspersonerna kommer att ha Karnofskys prestationsstatus >/=70, absoluta neutrofiler > 1000/mm^3, trombocyter > 75 000/mm^3 och hematokrit > 25 %. Lever- och njurfunktionstester kommer att ligga inom normalområdet och baslinjeblodtrycket kommer att vara systoliskt > 110 mmHg sittande. Gravida eller ammande försökspersoner är uteslutna och fertila patienter kommer att använda preventivmedel. Lungfunktionstester inklusive spirometri, lungvolymer och diffusionskapacitet kommer att erhållas som en del av standardvården för patienter före strålbehandling, men index från lungfunktionstester kommer inte att vara en orsak till uteslutning.

Den genomsnittliga lungdosen kommer att vara >/= 18 Gy och/eller V20 >20 %. Strålning kommer att levereras med ett standardfraktioneringsschema på 1,8 till 2 Gy per dag, 5 dagar i veckan, utan planerade behandlingsuppehåll.

Experimentell design

Strålbehandlingen startar vid tidpunkten 0 och avslutas enligt indikation. Enalapril eller placebo påbörjas efter den första strålbehandlingsfraktionen och fortsätter därefter. Renin-angiotensinsystemet testas vid tidpunkten 0, vid tre veckor och vid avslutad strålbehandling. CT-skanning görs vid tidpunkten 0 och var tredje månad därefter under de första två åren. Medianöverlevnaden förväntas vara 18 månader.

Försökspersoner kommer att genomgå terapeutisk bestrålning enligt indikation för klinisk vård. De kommer att skrivas in i denna maskerade fas 2-studie i början av strålbehandling (RT), stratifieras för cancerstadiet och sedan randomiseras till enalapril eller identiskt förekommande placebo. Randomisering kommer att göras av Institutionen för biostatistik, Medical College of Wisconsin, med hjälp av slumptalstabeller; centrumapoteken kommer att meddelas om tilldelningen av enalapril eller placebo. Det kommer inte att finnas någon stratifiering efter ålder, kön, lungcancerhistologi eller användning av kemoterapi eftersom dessa inte har ett konsekvent samband med förekomsten av RP. Användning av enalapril eller placebo kommer inte att vara känd för patienterna eller deras läkare under studietiden. Medicinska centrumapoteket kommer att lagra och tillhandahålla studieläkemedlet. Studieläkemedlet, enalapril eller placebo, kommer att påbörjas efter den första fraktionen av RT, med 2,5 mg genom munnen en gång om dagen och ökas till 10 mg/dag i veckovisa steg efter tolerans. Rutinmässig klinisk vård under bestrålningsförloppet inkluderar veckovis eller oftare klinisk bedömning och vitala tecken. Blodprov för njurfunktion och kalium kommer att ske inom tio dagar efter start av studieläkemedlet. Ytterligare patientbesök kommer inte att förekomma enbart för denna studie. Ytterligare blodprov kommer att ske inom vanlig klinisk vård och kommer också att registreras. Rutinvård, oberoende av denna studie, inkluderar CT-skanning av bröstkorgen var tredje månad under de första två åren av uppföljningen. Studieläkemedlet kommer att fortsätta för livet.

Slutpunkter för skada

Det primära effektmåttet är symptomatisk grad 2 eller högre strålningspneumonit, enligt de fastställda kriterierna, inom de första 4 månaderna av bestrålningen. NCI Common Terminology Criteria Adverse Event (CTCAE) version 4.0 kommer att användas för att gradera pulmonell toxicitet. CTCAE är en världsomspännande standard för rapportering av biverkningar från alla modaliteter i kliniska cancerprövningar. Pneumonit är en nystartad och ihållande hosta som kräver hostdämpande medel och/eller andnöd med ansträngning som inte kan förklaras av annan lungsjukdom. Det kan pågå i dagar till veckor. Allvarliga fall kan utvecklas till andningssvikt. Användning av sådana patientrapporterade symtom rekommenderas starkt för cancerrelaterade kliniska prövningar. Röntgenförändringar av RP förekommer hos över hälften av patienter som genomgår terapeutisk thoraxbestrålning; radiografisk RP kommer att vara ett sekundärt effektmått. Klassiska radiografiska manifestationer av RP är ökad lungdensitet inom strålfältet inom de första sex månaderna efter strålbehandling som inte förklaras av infektion eller cancer. radiografisk pneumonit kommer att registreras av två utredare (Drs Gore och Antonescu-Turcu, EG, AAT), med hjälp av skalan som rapporterats av Guckenberger. Utredarna förväntar sig en röntgenfrekvens på RP på 50 %.

Utredarna förväntar sig att nästan alla överlevande försökspersoner har fibros genom CT-skanning vid 6 och 12 månader, och kommer att testa detta som en annan viktig endpoint. Strålfibros i lungan är uppenbar som ärrbildning med volymförlust och bronkiektasi inom strålfältet vid sex månader eller mer efter strålbehandling, inte förklarat av infektion eller cancer. röntgenfibros kommer att registreras och kvantifieras av två utredare (EG, AAT). Minskning av diffusionskapacitet för kolmonoxid (DLCO) korrelerar med lungstrålningsfibros. DLCO erhålls hos alla överlevande vid tidpunkten 12 månader, och kommer att jämföras med baslinjevärden som en ytterligare sekundär endpoint. Förekomsten av klinisk grad 2 eller högre RP, av radiografisk RP och fibros som dikotoma variabler, kommer att jämföras för försökspersonerna på enalapril jämfört med de på placebo. För RP kommer alla bilder som visar RP att tilldela ett ämne till RP-gruppen. För fibros kommer den sista datortomografin att användas.

Utredarna kommer att testa livskvalitet som en sekundär endpoint. Functional Assessment of Cancer Therapy -lung (FACT-L version 4) kommer att användas för att bedöma livskvalitet (QoL). FACT-L innehåller fyra generella (fysiskt, socialt/familjemässigt, emotionellt och funktionellt välbefinnande) och en lungcancerspecifik underskala. QoL kommer att bedömas före behandling och 12 månader efter behandling. Användning av patientrapporterade data rekommenderas starkt för cancerrelaterade kliniska prövningar.

Syfte 2: Att testa mekanismen för lindring av enalapril

Ämnen Detta är samma ämnen som i mål 1.

Experimentell design Utredare kommer att testa huvudkomponenterna i renin-angiotensinsystemet; angiotensinogen, plasmareninaktivitet och angiotensin II (ang II). Dessa kommer att mätas vid baslinjen, tre veckor efter bestrålningens början och vid avslutad bestrålning. Utredarna kommer att testa deras mekanistiska engagemang genom deras förändring med användning av enalapril, i synnerhet om fördelen med enalapril är korrelerad med dess effekt att sänka plasma ang II-nivåerna. Andra komponenter i RAS, inklusive angiotensin (1-7), aldosteron, AcSDKP och bradykinin kommer inte att testas eftersom experimentella studier inte har visat att de är relevanta för att lindra normal vävnadsstrålningsskada.

Baslinjehöjning av en eller flera av dessa RAS-komponenter, jämfört med kända nivåer i normalpopulationen, kan korrelera med utveckling av RP och/eller fibros i kontrollgruppen, placebogruppen. Detta kan möjliggöra en bättre fokuserad användning av mildrande medel i framtiden, endast hos dem som är i riskzonen.

Enalapril, genom hämning av ACE, kommer att minska plasma ang II och leda till en återkopplingshöjning av PRA. Detta kommer att bekräfta följsamhet till läkemedelsbehandling och kan också korrelera med dess fördel. Förhöjd PRA hos patienter på enalapril, men utan lindrande fördelar, kommer att visa att det är ineffektivt, trots dess adekvata biotillgänglighet.

Syfte 3: Att bekräfta att enalapril inte negativt påverkar resultatet av cancerbehandlingen.

Ämnen Detta är samma ämnen som i mål 1.

Experimentell design Utredare kommer att jämföra cancerrecidiv och cancerrelaterad överlevnad hos patienter på enalapril kontra placebo. Återfall av cancer kommer att bedömas kliniskt, vilket bekräftas av CT-avbildning och/eller histologi. RECIST-kriterierna kommer att användas. Återfallsfrekvenser och överlevnad kommer att bedömas genom interimistiska säkerhetsanalyser under studien och slutligen vid dess slutförande. I den statistiska analysen kommer utredarna att redogöra för effekterna av interimistiska provtagningar för säkerhetsanalyserna och kommer att justera för patient- och sjukdomsegenskaper samt saknade data. En fördel med enalapril på RP kan förbättra patientens överlevnad. En negativ effekt av enalapril på överlevnaden kommer att stoppa denna studie. Men en kohort av 162 veteraner visade ingen skillnad i patientöverlevnad för de som fick ACE-hämmare jämfört med de som inte fick ACE-hämmare. Utredarna förväntar sig således inte negativa förändringar i återfallsfrekvens eller patientöverlevnad.

Förväntade resultat, potentiella problem och långsiktig påverkan

Utredarna förväntar sig att patienter på enalapril kommer att ha betydligt mindre klinisk och röntgen RP och fibros, jämfört med dem som får placebo. Utredarna förväntar sig att försökspersoner på placebo som utvecklar RP och/eller fibros kan ha en baslinjeförhöjning av AGT och PRA jämfört med de som inte utvecklar RP och/eller fibros, och att den mildrande fördelen med enalapril kommer att korrelera med dess effekt att öka PRA och minska plasma ang II-nivåerna. Utredarna förväntar sig att enalapril inte kommer att öka cancerrelaterad dödlighet, och kan till och med förbättra patientens totala överlevnad genom att lindra strålningslungskador.