Attenuazione della polmonite da radiazioni e della fibrosi

Obiettivo 1: testare il beneficio dell'enalapril, un inibitore dell'enzima di conversione dell'angiotensina, per mitigare la polmonite da radiazioni e la fibrosi nell'uomo.

Soggetti

Sono ammissibili uomini e donne sottoposti a radioterapia per cancro ai polmoni o altri tumori intratoracici presso il Baltimore the Milwaukee o l'Ann Arbor Veterans Affairs Hospital. I soggetti verranno reclutati in questo studio di fase 2 dopo la loro diagnosi di cancro e dopo il rinvio a Radiation Oncology per il trattamento. L'esistenza di questo studio sarà pubblicata nelle cliniche di radioterapia oncologica. La dott.ssa Cohen, la dott.ssa Beth Gore e la dott.ssa Michelle Mierzwa (co-ricercatori) e i nostri coordinatori dello studio garantiranno il reclutamento. Il processo di consenso informato sarà svolto dal dottor Cohen o Gore o dal dottor Mierzwa o dai coordinatori dello studio. I soggetti che necessitano di radioterapia per tentare di curare o per alleviare la loro malattia saranno idonei per questo studio. I soggetti idonei per la resezione chirurgica e che non necessitano di radioterapia non saranno idonei per questo studio. Saranno esclusi i soggetti che assumono ACE-inibitori, bloccanti dell'angiotensina o antagonisti della renina. L'uso di altri antipertensivi non è un criterio di esclusione. Non ci sarà inclusione o esclusione per razza o origine etnica. Le donne e le minoranze sono eleggibili. I bambini non sono ammissibili perché i bambini non sviluppano il cancro ai polmoni. Precedenti interventi chirurgici e uso passato o attuale di chemioterapia non sono esclusi. I soggetti avranno un Karnofsky performance status >/=70, neutrofili assoluti > 1000/mm^3, piastrine > 75.000/mm^3 ed ematocrito > 25%. I test di funzionalità epatica e renale rientreranno nell'intervallo normale e la pressione arteriosa basale sarà sistolica> 110 mmHg seduta. Sono esclusi i soggetti in gravidanza o in allattamento e le pazienti fertili useranno la contraccezione. I test di funzionalità polmonare tra cui spirometria, volumi polmonari e capacità di diffusione saranno ottenuti come parte dello standard di cura per i pazienti prima della radioterapia, ma gli indici dei test di funzionalità polmonare non saranno motivo di esclusione.

La dose polmonare media sarà >/= 18 Gy e/o V20 >20%. Le radiazioni verranno erogate con un programma di frazionamento standard da 1,8 a 2 Gy al giorno, 5 giorni alla settimana, senza interruzioni pianificate del trattamento.

Design sperimentale

Il trattamento con radiazioni inizia al tempo 0 e viene portato a termine, come indicato. Enalapril o placebo vengono iniziati dopo la prima frazione di trattamento con radiazioni e continuati successivamente. Il sistema renina-angiotensina viene testato al tempo 0, a tre settimane e al completamento del trattamento radioterapico. La scansione TC viene eseguita al tempo 0 e successivamente ogni tre mesi per i primi due anni. La sopravvivenza mediana dovrebbe essere di 18 mesi.

I soggetti saranno sottoposti a irradiazione terapeutica come indicato per l'assistenza clinica. Saranno arruolati in questo studio di fase 2 in maschera all'inizio della radioterapia (RT), stratificati per stadio del cancro, quindi randomizzati a enalapril o placebo dall'aspetto identico. La randomizzazione sarà effettuata dal Dipartimento di Biostatistica, Medical College of Wisconsin, utilizzando tabelle di numeri casuali; le farmacie del centro saranno informate dell'assegnazione a enalapril o placebo. Non ci sarà alcuna stratificazione per età, sesso, istologia del cancro del polmone o uso di chemioterapia poiché questi non hanno una relazione coerente con l'insorgenza di RP. L'uso di enalapril o placebo non sarà noto ai pazienti o ai loro medici durante il periodo dello studio. La farmacia del centro medico immagazzinerà e fornirà il farmaco oggetto dello studio. Il farmaco in studio, enalapril o placebo, verrà avviato dopo la prima frazione della RT, a 2,5 mg per via orale una volta al giorno e aumentato a 10 mg/giorno con incrementi settimanali come tollerato. L'assistenza clinica di routine durante il corso dell'irradiazione include una valutazione clinica settimanale o più frequente e segni vitali. Gli esami del sangue per la funzionalità renale e il potassio verranno eseguiti entro dieci giorni dall'inizio del farmaco oggetto dello studio. Ulteriori visite di pazienti non si verificheranno solo per questo studio. Ulteriori esami del sangue si svolgeranno durante le normali cure cliniche e saranno anche registrati. Le cure di routine, indipendenti da questo studio, includono l'imaging TC del torace ogni tre mesi per i primi due anni di follow-up. Il farmaco in studio sarà continuato per tutta la vita.

Endpoint per lesioni

L'endpoint primario è la polmonite da radiazioni sintomatica di grado 2 o superiore, come definito dai criteri stabiliti, entro i primi 4 mesi dall'irradiazione. Per classificare la tossicità polmonare verrà utilizzato il Common Terminology Criteria Adverse Event (CTCAE) versione 4.0 dell'NCI. CTCAE è uno standard mondiale per la segnalazione di eventi avversi da tutte le modalità negli studi clinici sul cancro. La polmonite è una tosse di nuova insorgenza e persistente che richiede agenti antitosse e/o dispnea con sforzo non spiegata da altre malattie polmonari. Può durare per giorni o settimane. I casi gravi possono evolvere in insufficienza respiratoria. L'uso di tali sintomi riferiti dal paziente è fortemente raccomandato per gli studi clinici correlati al cancro. Cambiamenti radiografici di RP si verificano in oltre la metà dei soggetti sottoposti a irradiazione toracica terapeutica; la RP radiografica sarà un endpoint secondario. Le classiche manifestazioni radiografiche di RP sono un aumento della densità polmonare all'interno del campo di radiazioni entro i primi sei mesi dopo la radioterapia che non è spiegata da infezione o cancro. la polmonite radiografica sarà registrata da due ricercatori (Drs Gore e Antonescu-Turcu, EG, AAT), utilizzando la scala riportata da Guckenberger. Gli investigatori si aspettano un tasso radiografico di RP del 50%.

Gli investigatori si aspettano che quasi tutti i soggetti sopravvissuti abbiano fibrosi alla scansione TC a 6 e 12 mesi e testeranno questo come un altro endpoint importante. La fibrosi da radiazioni nel polmone è evidente come cicatrizzazione con perdita di volume e bronchiectasie all'interno del campo di radiazioni a sei mesi o più dopo la radioterapia, non spiegata da infezione o cancro. la fibrosi radiografica sarà registrata e quantificata da due ricercatori (EG, AAT). La riduzione della capacità di diffusione del monossido di carbonio (DLCO) è correlata alla fibrosi polmonare da radiazioni. Il DLCO viene ottenuto in tutti i sopravvissuti al punto temporale di 12 mesi e verrà confrontato con i valori basali come endpoint secondario aggiuntivo. L'insorgenza di RP di grado clinico 2 o superiore, di RP radiografica e fibrosi come variabili dicotomiche, sarà confrontata per i soggetti trattati con enalapril rispetto a quelli trattati con placebo. Per RP, qualsiasi immagine che mostri RP assegnerà un soggetto al gruppo RP. Per la fibrosi, verrà utilizzata l'ultima scansione TC.

Gli investigatori testeranno la qualità della vita come endpoint secondario. La valutazione funzionale della terapia del cancro polmonare (FACT-L versione 4) verrà utilizzata per valutare la qualità della vita (QoL). FACT-L contiene quattro sottoscale generali (benessere fisico, sociale/familiare, emotivo e funzionale) e una specifica per il cancro del polmone. La QoL sarà valutata prima del trattamento e 12 mesi dopo il trattamento. L'uso dei dati riportati dai pazienti è fortemente raccomandato per gli studi clinici sul cancro.

Obiettivo 2: testare il meccanismo di mitigazione dell'enalapril

Soggetti Si tratta degli stessi soggetti dell'obiettivo 1.

Disegno sperimentale I ricercatori testeranno i principali componenti del sistema renina-angiotensina; angiotensinogeno, attività della renina plasmatica e angiotensina II (ang II). Questi saranno misurati al basale, tre settimane dopo l'inizio dell'irradiazione e al completamento dell'irradiazione. Gli investigatori testeranno il loro coinvolgimento meccanicistico in base al loro cambiamento con l'uso di enalapril, in particolare se il beneficio di enalapril è correlato al suo effetto di abbassare i livelli plasmatici di ang II. Altri componenti del RAS, tra cui angiotensina (1-7), aldosterone, AcSDKP e bradichinina non saranno testati perché studi sperimentali non li hanno dimostrati rilevanti per la mitigazione del normale danno da radiazioni tissutali.

L'elevazione basale di uno o più di questi componenti RAS, rispetto ai livelli noti nella popolazione normale, può essere correlata allo sviluppo di RP e/o fibrosi nel gruppo di controllo, placebo. Ciò potrebbe consentire un uso più mirato dei mitigatori in futuro, solo nei soggetti a rischio.

L'enalapril, mediante l'inibizione dell'ACE, ridurrà l'ang II plasmatico e porterà a un aumento del feedback del PRA. Ciò confermerà l'adesione alla terapia farmacologica e potrebbe anche essere correlata al suo beneficio. L'aumento del PRA nei soggetti trattati con enalapril, ma senza benefici di mitigazione, dimostrerà che è inefficace, nonostante la sua adeguata biodisponibilità.

Obiettivo 3: Confermare che enalapril non influisce negativamente sugli esiti del trattamento del cancro.

Soggetti Si tratta degli stessi soggetti dell'obiettivo 1.

Disegno sperimentale I ricercatori confronteranno la recidiva del cancro e la sopravvivenza correlata al cancro nei soggetti trattati con enalapril rispetto al placebo. La recidiva del cancro sarà valutata clinicamente, come confermato dall'imaging TC e / o dall'istologia. Verranno utilizzati i criteri RECIST. I tassi di recidiva e la sopravvivenza saranno valutati mediante analisi di sicurezza ad interim durante lo studio e infine al suo completamento. Nell'analisi statistica, gli investigatori terranno conto degli effetti del campionamento provvisorio per le analisi di sicurezza e si adatteranno alle caratteristiche del paziente e della malattia, nonché ai dati mancanti. Un beneficio dell'enalapril sulla RP può migliorare la sopravvivenza del paziente. Un effetto avverso dell'enalapril sulla sopravvivenza interromperà questo studio. Ma una coorte di 162 veterani non ha mostrato alcuna differenza nella sopravvivenza dei pazienti per coloro che assumevano ACE inibitori rispetto a quelli che non assumevano ACE inibitori. Pertanto, i ricercatori non si aspettano cambiamenti negativi nei tassi di recidiva o nella sopravvivenza dei pazienti.

Risultati attesi, potenziali problemi e impatto a lungo termine

Gli investigatori si aspettano che i soggetti trattati con enalapril avranno significativamente meno RP e fibrosi clinica e radiografica, rispetto a quelli trattati con placebo. I ricercatori si aspettano che i soggetti trattati con placebo che sviluppano RP e/o fibrosi possano avere un aumento basale di AGT e PRA rispetto a quelli che non sviluppano RP e/o fibrosi, e che il beneficio di mitigazione dell'enalapril sarà correlato al suo effetto di aumentare il PRA e/o la fibrosi. ridurre i livelli plasmatici di ang II. Gli investigatori si aspettano che l'enalapril non aumenti la mortalità correlata al cancro e possa persino migliorare la sopravvivenza complessiva del paziente attraverso la mitigazione del danno polmonare da radiazioni.