Mitigação da Pneumonite e Fibrose por Radiação

Objetivo 1: Testar o benefício do enalapril, um inibidor da enzima conversora de angiotensina, para mitigar a pneumonite por radiação e a fibrose em humanos.

assuntos

Homens e mulheres submetidos à radioterapia para câncer de pulmão ou outros tipos de câncer intratorácico no Baltimore the Milwaukee ou Ann Arbor Veterans Affairs Hospital são elegíveis. Os indivíduos serão recrutados para este estudo de fase 2 após o diagnóstico de câncer e após o encaminhamento para a Oncologia de Radiação para tratamento. A existência deste estudo será divulgada nas clínicas de Oncologia de Radiação. A Dra. Cohen, a Dra. Beth Gore e a Dra. Michelle Mierzwa (co-investigadoras) e nossos coordenadores de estudo garantirão o recrutamento. O processo de consentimento informado será feito pelo Dr. Cohen ou Gore ou pelo Dr. Mierzwa ou pelos coordenadores do estudo. Indivíduos que necessitam de terapia de radiação para tentar curar ou paliar sua doença serão elegíveis para este estudo. Indivíduos elegíveis para ressecção cirúrgica e que não precisam de radioterapia não serão elegíveis para este estudo. Indivíduos em uso de inibidores da ECA, bloqueadores de angiotensina ou antagonistas da renina serão excluídos. O uso de outros anti-hipertensivos não é critério de exclusão. Não haverá inclusão ou exclusão por raça ou origem étnica. Mulheres e minorias são elegíveis. As crianças não são elegíveis porque as crianças não desenvolvem câncer de pulmão. Cirurgia anterior e uso passado ou atual de quimioterapia não são exclusões. Os indivíduos terão um status de desempenho de Karnofsky >/=70, neutrófilos absolutos > 1000/mm^3, plaquetas > 75.000/mm^3 e hematócrito > 25%. Os testes de função hepática e renal estarão dentro da faixa normal e a pressão arterial basal será sistólica > 110 mmHg sentado. Grávidas ou lactantes são excluídas e pacientes férteis usarão métodos contraceptivos. Testes de função pulmonar, incluindo espirometria, volumes pulmonares e capacidade de difusão, serão obtidos como parte do tratamento padrão para pacientes antes da radioterapia, mas índices de testes de função pulmonar não serão motivo de exclusão.

A dose pulmonar média será >/= 18 Gy e/ou V20 >20%. A radiação será administrada com esquema de fracionamento padrão de 1,8 a 2 Gy por dia, 5 dias por semana, sem intervalos de tratamento planejados.

Design experimental

O tratamento com radiação começa no tempo 0 e é administrado até o fim, conforme indicado. Enalapril ou placebo são iniciados após a primeira fração de tratamento com radiação e continuados depois disso. O sistema renina-angiotensina é testado no tempo 0, em três semanas e no final do tratamento com radiação. A tomografia computadorizada é feita no tempo 0 e a cada três meses nos primeiros dois anos. Espera-se que a sobrevida média seja de 18 meses.

Os indivíduos serão submetidos a irradiação terapêutica conforme indicado para atendimento clínico. Eles serão inscritos neste estudo mascarado de fase 2 no início da radioterapia (RT), estratificados para o estágio do câncer e, em seguida, randomizados para enalapril ou placebo de aparência idêntica. A randomização será feita pelo Departamento de Bioestatística, Medical College of Wisconsin, usando tabelas de números aleatórios; as farmácias centrais serão notificadas sobre a indicação de enalapril ou placebo. Não haverá estratificação por idade, sexo, histologia do câncer de pulmão ou uso de quimioterapia, pois estes não têm relação consistente com a ocorrência de FRy. O uso de enalapril ou placebo não será conhecido pelos pacientes ou seus médicos durante o período do estudo. A farmácia do centro médico irá estocar e fornecer o medicamento do estudo. O medicamento do estudo, enalapril ou placebo, será iniciado após a primeira fração da RT, em 2,5 mg por via oral uma vez ao dia e aumentado para 10 mg/dia em incrementos semanais conforme tolerado. Os cuidados clínicos de rotina durante o curso da irradiação incluem avaliação clínica semanal ou mais frequente e sinais vitais. Testes de sangue para função renal e potássio ocorrerão dentro de dez dias após o início do medicamento do estudo. Visitas adicionais de pacientes não ocorrerão apenas para este estudo. Exames de sangue adicionais ocorrerão nos cuidados clínicos habituais e também serão registrados. Os cuidados de rotina, independentemente deste estudo, incluem tomografia computadorizada do tórax a cada três meses durante os dois primeiros anos de acompanhamento. O medicamento do estudo será continuado por toda a vida.

Pontos finais para lesão

O desfecho primário é pneumonite por radiação sintomática de grau 2 ou superior, conforme definido pelos critérios estabelecidos, nos primeiros 4 meses de irradiação. O NCI Common Terminology Criteria Adverse Event (CTCAE) versão 4.0 será usado para classificar a toxicidade pulmonar. CTCAE é um padrão mundial para relatar eventos adversos de todas as modalidades em ensaios clínicos de câncer. Pneumonite é uma tosse de início recente e persistente que requer agentes antitussígenos e/ou dispnéia com esforço que não é explicada por outra doença pulmonar. Pode durar dias a semanas. Casos graves podem evoluir para insuficiência respiratória. O uso de tais sintomas relatados pelo paciente é fortemente recomendado para ensaios clínicos relacionados ao câncer. Alterações radiográficas de RP ocorrem em mais da metade dos indivíduos submetidos à irradiação torácica terapêutica; RP radiográfico será um desfecho secundário. As manifestações radiográficas clássicas da PR são aumento da densidade pulmonar dentro do campo de radiação nos primeiros seis meses após a radioterapia, que não é explicada por infecção ou câncer. a pneumonite radiográfica será registrada por dois investigadores (Drs Gore e Antonescu-Turcu, EG, AAT), usando a escala relatada por Guckenberger. Os investigadores esperam uma taxa radiográfica de RP de 50%.

Os investigadores esperam que quase todos os indivíduos sobreviventes tenham fibrose por tomografia computadorizada aos 6 e 12 meses, e testarão isso como outro ponto final importante. A fibrose da radiação no pulmão é evidente como cicatrização com perda de volume e bronquiectasia dentro do campo de radiação seis meses ou mais após a radioterapia, não explicada por infecção ou câncer. a fibrose radiográfica será registrada e quantificada por dois investigadores (EG, AAT). A redução da capacidade de difusão do monóxido de carbono (DLCO) correlaciona-se com a fibrose por radiação pulmonar. A DLCO é obtida em todos os sobreviventes no período de 12 meses e será comparada aos valores basais como um desfecho secundário adicional. A ocorrência de FRy de grau clínico 2 ou superior, FRy radiográfico e fibrose como variáveis ​​dicotômicas, será comparada para os indivíduos em uso de enalapril em relação aos que receberam placebo. Para RP, qualquer imagem mostrando RP atribuirá um assunto ao grupo RP. Para fibrose, a última tomografia computadorizada será usada.

Os investigadores testarão a qualidade de vida como um desfecho secundário. A Avaliação Funcional da Terapia do Câncer -pulmão (FACT-L versão 4) será utilizada para avaliar a Qualidade de Vida (QoL). O FACT-L contém quatro subescalas gerais (física, social/familiar, emocional e funcional) e uma subescala específica para o câncer de pulmão. A qualidade de vida será avaliada antes do tratamento e 12 meses após o tratamento. O uso de dados relatados pelo paciente é fortemente recomendado para ensaios clínicos relacionados ao câncer.

Objetivo 2: Testar o mecanismo de mitigação pelo enalapril

Disciplinas São as mesmas disciplinas do objetivo 1.

Projeto experimental Os investigadores testarão os principais componentes do sistema renina-angiotensina; angiotensinogênio, atividade da renina plasmática e angiotensina II (ang II). Estes serão medidos na linha de base, três semanas após o início da irradiação e no final da irradiação. Os investigadores testarão seu envolvimento mecanicista por sua mudança com o uso de enalapril, em particular se o benefício do enalapril está correlacionado com seu efeito de diminuir os níveis plasmáticos de ang II. Outros componentes do RAS, incluindo angiotensina (1-7), aldosterona, AcSDKP e bradicinina não serão testados porque estudos experimentais não demonstraram que sejam relevantes para a mitigação da lesão por radiação do tecido normal.

A elevação basal de um ou mais desses componentes do SRA, em comparação com os níveis conhecidos na população normal, pode estar correlacionada com o desenvolvimento de FRy e/ou fibrose no grupo controle, placebo. Isso pode permitir um uso mais focado de mitigadores no futuro, apenas naqueles em risco.

O enalapril, por inibição da ECA, reduzirá o ang II plasmático e levará a uma elevação por retroalimentação do PRA. Isso confirmará a adesão à terapia medicamentosa e também poderá se correlacionar com seu benefício. A elevação de PRA em indivíduos em uso de enalapril, mas sem benefício de mitigação, mostrará que é ineficaz, apesar de sua biodisponibilidade adequada.

Objetivo 3: Confirmar que o enalapril não afeta adversamente os resultados do tratamento do câncer.

Disciplinas São as mesmas disciplinas do objetivo 1.

Projeto experimental Os investigadores irão comparar a recorrência do câncer e a sobrevida relacionada ao câncer em indivíduos tratados com enalapril versus placebo. A recorrência do câncer será avaliada clinicamente, conforme confirmado por tomografia computadorizada e/ou histologia. Serão utilizados os critérios RECIST. As taxas de recorrência e sobrevivência serão avaliadas por análises de segurança provisórias durante o estudo e, finalmente, na sua conclusão. Na análise estatística, os investigadores levarão em consideração os efeitos da amostragem intermediária para as análises de segurança e ajustarão as características do paciente e da doença, bem como os dados ausentes. Um benefício de enalapril em RP pode aumentar a sobrevida do paciente. Um efeito adverso do enalapril na sobrevida interromperá este estudo. Mas uma coorte de 162 veteranos não mostrou nenhuma diferença na sobrevida do paciente para aqueles em uso de inibidores da ECA em comparação com aqueles que não usavam inibidores da ECA. Assim, os investigadores não esperam mudanças adversas nas taxas de recorrência ou na sobrevida do paciente.

Resultados esperados, problemas potenciais e impacto a longo prazo

Os investigadores esperam que os indivíduos tratados com enalapril tenham significativamente menos FRy e fibrose clínica e radiográfica, em comparação com aqueles que receberam placebo. Os investigadores esperam que os indivíduos em placebo que desenvolvem RP e/ou fibrose possam ter elevação basal de AGT e PRA em comparação com aqueles que não desenvolvem RP e/ou fibrose, e que o benefício de mitigação do enalapril se correlacionará com seu efeito de aumentar o PRA e reduzir os níveis plasmáticos de ang II. Os investigadores esperam que o enalapril não aumente a mortalidade relacionada ao câncer e possa até aumentar a sobrevida geral do paciente por meio da mitigação da lesão pulmonar por radiação.