Mitigatie van stralingspneumonitis en fibrose

Doel 1: Het testen van het voordeel van enalapril, een angiotensine-converting-enzym-remmer, om stralingspneumonitis en fibrose bij mensen te verminderen.

onderwerpen

Mannen en vrouwen die bestralingstherapie ondergaan voor longkanker of andere intrathoracale kankers in het Baltimore the Milwaukee of Ann Arbor Veterans Affairs Hospital komen in aanmerking. Proefpersonen zullen worden gerekruteerd voor deze fase 2-studie na hun diagnose van kanker en na doorverwijzing naar Radiotherapie Oncologie voor behandeling. Het bestaan ​​van deze studie zal worden gepost in de Radiotherapie Oncologie klinieken. Dr. Cohen, dr. Beth Gore en dr. Michelle Mierzwa (co-onderzoekers) en onze studiecoördinatoren zorgen voor de werving. Het geïnformeerde toestemmingsproces zal worden uitgevoerd door Dr. Cohen of Gore of Dr. Mierzwa of de studiecoördinatoren. Personen die bestralingstherapie nodig hebben om te proberen hun ziekte te genezen of te verlichten, komen in aanmerking voor dit onderzoek. Proefpersonen die in aanmerking komen voor chirurgische resectie en die geen radiotherapie nodig hebben, komen niet in aanmerking voor dit onderzoek. Proefpersonen die ACE-remmers, angiotensineblokkers of renine-antagonisten gebruiken, worden uitgesloten. Gebruik van andere antihypertensiva is geen uitsluitingscriterium. Er zal geen in- of uitsluiting zijn op basis van ras of etnische afkomst. Vrouwen en minderheden komen in aanmerking. Kinderen komen niet in aanmerking omdat kinderen geen longkanker krijgen. Eerdere operaties en eerder of huidig ​​gebruik van chemotherapie zijn geen uitsluitingen. Proefpersonen hebben een Karnofsky-prestatiestatus >/=70, absolute neutrofielen > 1000/mm^3, bloedplaatjes > 75.000/mm^3 en hematocriet > 25%. Lever- en nierfunctietests zullen binnen het normale bereik vallen en de uitgangsbloeddruk zal systolisch> 110 mmHg zijn in zittende houding. Zwangere of zogende proefpersonen zijn uitgesloten en vruchtbare patiënten zullen anticonceptie gebruiken. Longfunctietesten, waaronder spirometrie, longvolumes en diffusiecapaciteit, zullen worden verkregen als onderdeel van de standaardzorg voor patiënten voorafgaand aan radiotherapie, maar indices van longfunctietesten vormen geen reden voor uitsluiting.

De gemiddelde longdosis is >/= 18 Gy en/of V20 >20%. Straling zal worden toegediend met een standaard fractioneringsschema van 1,8 tot 2 Gy per dag, 5 dagen per week, zonder geplande behandelingsonderbrekingen.

Experimenteel ontwerp

De bestralingsbehandeling begint op tijdstip 0 en wordt voltooid, zoals aangegeven. Enalapril of placebo wordt gestart na de eerste bestralingsfractie en daarna voortgezet. Het renine-angiotensinesysteem wordt getest op tijdstip 0, na drie weken en na voltooiing van de bestralingsbehandeling. CT-scanning wordt gedaan op tijdstip 0 en daarna om de drie maanden gedurende de eerste twee jaar. De mediane overleving is naar verwachting 18 maanden.

Proefpersonen zullen therapeutische bestraling ondergaan zoals geïndiceerd voor klinische zorg. Ze zullen worden ingeschreven voor deze gemaskeerde fase 2-studie aan het begin van radiotherapie (RT), gestratificeerd voor kankerstadium en vervolgens gerandomiseerd naar enalapril of een identiek ogende placebo. Randomisatie zal worden gedaan door het Department of Biostatistics, Medical College of Wisconsin, met behulp van tabellen met willekeurige getallen; de centrumapotheken worden op de hoogte gebracht van de toewijzing aan enalapril of placebo. Er zal geen stratificatie zijn naar leeftijd, geslacht, histologie van longkanker of gebruik van chemotherapie, aangezien deze geen consistente relatie hebben met het optreden van RP. Het gebruik van enalapril of placebo zal tijdens het onderzoek niet bekend zijn bij de patiënten of hun artsen. De apotheek van het medisch centrum zal het onderzoeksgeneesmiddel in voorraad houden en verstrekken. Het onderzoeksgeneesmiddel, enalapril of placebo, zal worden gestart na de eerste fractie van de RT, met 2,5 mg oraal eenmaal daags en verhoogd tot 10 mg/dag in wekelijkse stappen, afhankelijk van de tolerantie. Routinematige klinische zorg tijdens de bestraling omvat wekelijkse of frequentere klinische beoordeling en vitale functies. Bloedonderzoek voor nierfunctie en kalium zal binnen tien dagen na start van het onderzoeksgeneesmiddel plaatsvinden. Extra patiëntenbezoeken zullen alleen voor deze studie niet plaatsvinden. Aanvullende bloedtesten zullen plaatsvinden in de gebruikelijke klinische zorg en zullen ook worden geregistreerd. Routinematige zorg, onafhankelijk van deze studie, omvat gedurende de eerste twee jaar van de follow-up elke drie maanden een CT-scan van de borstkas. Het studiegeneesmiddel zal levenslang worden voortgezet.

Eindpunten voor letsel

Het primaire eindpunt is symptomatische graad 2 of hoger bestralingspneumonitis, zoals gedefinieerd door de vastgestelde criteria, binnen de eerste 4 maanden na bestraling. De NCI Common Terminology Criteria Adverse Event (CTCAE) versie 4.0 zal worden gebruikt om longtoxiciteit te beoordelen. CTCAE is een wereldwijde standaard voor het rapporteren van bijwerkingen van alle modaliteiten in klinische onderzoeken naar kanker. Pneumonitis is een nieuw optredende en aanhoudende hoest waarvoor antihoestmiddelen nodig zijn en/of kortademigheid met inspanning die onverklaard is door een andere longziekte. Het kan dagen tot weken aanhouden. Ernstige gevallen kunnen evolueren naar respiratoire insufficiëntie. Het gebruik van dergelijke door de patiënt gerapporteerde symptomen wordt ten zeerste aanbevolen voor kankergerelateerde klinische onderzoeken. Radiografische veranderingen van RP komen voor bij meer dan de helft van de proefpersonen die therapeutische thoracale bestraling ondergaan; radiografische RP zal een secundair eindpunt zijn. Klassieke radiografische manifestaties van RP zijn verhoogde longdichtheid binnen het bestralingsveld binnen de eerste zes maanden na bestralingstherapie die niet wordt verklaard door infectie of kanker. radiografische pneumonitis zal worden geregistreerd door twee onderzoekers (Drs. Gore en Antonescu-Turcu, EG, AAT), met behulp van de door Guckenberger gerapporteerde schaal. Onderzoekers verwachten een radiografisch percentage van RP van 50%.

Onderzoekers verwachten dat bijna alle overlevende proefpersonen fibrose zullen hebben door CT-scan na 6 en 12 maanden, en zullen dit testen als een ander belangrijk eindpunt. Stralingsfibrose in de long is zichtbaar als littekenvorming met volumeverlies en bronchiëctasie binnen het bestralingsveld zes maanden of langer na bestralingstherapie, niet verklaard door infectie of kanker. radiografische fibrose zal worden geregistreerd en gekwantificeerd door twee onderzoekers (EG, AAT). Vermindering van de diffusiecapaciteit voor koolmonoxide (DLCO) correleert met pulmonaire stralingsfibrose. DLCO wordt verkregen bij alle overlevenden op het tijdstip van 12 maanden en zal worden vergeleken met basislijnwaarden als een aanvullend secundair eindpunt. Het optreden van RP van klinische graad 2 of hoger, van radiografische RP en fibrose als dichotome variabelen, zal worden vergeleken voor de proefpersonen op enalapril in vergelijking met die op placebo. Voor RP wijst elke afbeelding met RP een onderwerp toe aan de RP-groep. Bij fibrose wordt de laatste CT-scan gebruikt.

Onderzoekers zullen de kwaliteit van leven testen als secundair eindpunt. De functionele beoordeling van kankertherapie - long (FACT-L versie 4) zal worden gebruikt om de kwaliteit van leven (QoL) te beoordelen. FACT-L bevat vier algemene (fysiek, sociaal/gezins-, emotioneel en functioneel welzijn) en één longkankerspecifieke subschaal. De kwaliteit van leven wordt beoordeeld vóór de behandeling en 12 maanden na de behandeling. Het gebruik van door patiënten gerapporteerde gegevens wordt ten zeerste aanbevolen voor kankergerelateerde klinische onderzoeken.

Doel 2: Het mechanisme van mitigatie door enalapril testen

Vakken Dit zijn dezelfde vakken als in doel 1.

Experimenteel ontwerp Onderzoekers zullen de belangrijkste componenten van het renine-angiotensinesysteem testen; angiotensinogeen, plasmarenine-activiteit en angiotensine II (ang II). Deze worden gemeten bij baseline, drie weken na aanvang van de bestraling en bij voltooiing van de bestraling. Onderzoekers zullen hun mechanistische betrokkenheid testen door hun verandering bij het gebruik van enalapril, in het bijzonder of het voordeel van enalapril gecorreleerd is met het effect ervan om de plasma ang II-spiegels te verlagen. Andere componenten van het RAS, waaronder angiotensine (1-7), aldosteron, AcSDKP en bradykinine, zullen niet worden getest omdat experimentele studies niet hebben aangetoond dat ze relevant zijn voor het verminderen van schade door straling van normaal weefsel.

Baseline-verhoging van een of meer van deze RAS-componenten, vergeleken met bekende niveaus in de normale populatie, kan correleren met de ontwikkeling van RP en/of fibrose in de controlegroep, placebogroep. Dit kan in de toekomst een beter gericht gebruik van risicobeperkende factoren mogelijk maken, alleen bij degenen die risico lopen.

Enalapril zal, door remming van ACE, plasma ang II verlagen en leiden tot een feedbackverhoging van PRA. Dit zal de naleving van de medicamenteuze behandeling bevestigen en kan ook verband houden met het voordeel ervan. Verhoging van PRA bij proefpersonen die enalapril gebruiken, maar zonder verzachtend effect, zal aantonen dat het niet effectief is, ondanks de adequate biologische beschikbaarheid ervan.

Doel 3: Bevestigen dat enalapril geen nadelige invloed heeft op de behandelresultaten van kanker.

Vakken Dit zijn dezelfde vakken als in doel 1.

Experimentele opzet Onderzoekers zullen het recidief van kanker en de aan kanker gerelateerde overleving vergelijken bij proefpersonen die enalapril kregen versus placebo. Herhaling van kanker zal klinisch worden beoordeeld, zoals bevestigd door CT-beeldvorming en/of histologie. De RECIST-criteria zullen worden gebruikt. Recidiefpercentages en overleving zullen worden beoordeeld door middel van tussentijdse veiligheidsanalyses tijdens het onderzoek en ten slotte bij voltooiing ervan. In de statistische analyse zullen onderzoekers rekening houden met de effecten van tussentijdse steekproeven voor de veiligheidsanalyses en corrigeren voor patiënt- en ziektekenmerken en ontbrekende gegevens. Een voordeel van enalapril op RP kan de overleving van de patiënt verbeteren. Een nadelig effect van enalapril op de overleving zal deze studie stoppen. Maar een cohort van 162 veteranen vertoonde geen verschil in overleving van de patiënt voor degenen die een ACE-remmer gebruikten in vergelijking met degenen die geen ACE-remmer gebruikten. Onderzoekers verwachten dus geen ongunstige veranderingen in recidiefpercentages of overleving van de patiënt.

Verwachte resultaten, potentiële problemen en impact op de lange termijn

Onderzoekers verwachten dat proefpersonen op enalapril significant minder klinische en radiografische RP en fibrose zullen hebben, vergeleken met die op placebo. Onderzoekers verwachten dat proefpersonen op placebo die RP en/of fibrose ontwikkelen, een basislijnverhoging van AGT en PRA kunnen hebben in vergelijking met degenen die geen RP en/of fibrose ontwikkelen, en dat het verzachtende voordeel van enalapril zal correleren met het effect ervan om de PRA en/of fibrose te verhogen. de plasma ang II-spiegels verlagen. Onderzoekers verwachten dat enalapril de aan kanker gerelateerde mortaliteit niet zal verhogen en zelfs de algehele overleving van de patiënt kan verbeteren door het verminderen van stralingslongbeschadiging.