Atténuation de la pneumopathie radique et de la fibrose

Objectif 1 : tester le bénéfice de l'énalapril, un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, pour atténuer la pneumopathie radique et la fibrose chez l'homme.

Sujets

Les hommes et les femmes subissant une radiothérapie pour un cancer du poumon ou d'autres cancers intrathoraciques à l'hôpital Baltimore the Milwaukee ou Ann Arbor Veterans Affairs sont éligibles. Les sujets seront recrutés pour cet essai de phase 2 après leur diagnostic de cancer et après avoir été orientés vers la radio-oncologie pour traitement. L'existence de cette étude sera affichée dans les cliniques de radio-oncologie. Le Dr Cohen, le Dr Beth Gore et le Dr Michelle Mierzwa (co-investigateurs) et nos coordinateurs d'étude assureront le recrutement. Le processus de consentement éclairé sera effectué par le Dr Cohen ou Gore ou le Dr Mierzwa ou les coordinateurs de l'étude. Les sujets qui nécessitent une radiothérapie pour tenter de guérir ou de pallier leur maladie seront éligibles pour cette étude. Les sujets éligibles à la résection chirurgicale et qui n'ont pas besoin de radiothérapie ne seront pas éligibles pour cette étude. Les sujets sous inhibiteurs de l'ECA, antagonistes de l'angiotensine ou antagonistes de la rénine seront exclus. L'utilisation d'autres antihypertenseurs n'est pas un critère d'exclusion. Il n'y aura aucune inclusion ou exclusion fondée sur la race ou l'origine ethnique. Les femmes et les minorités sont éligibles. Les enfants ne sont pas éligibles car ils ne développent pas de cancer du poumon. Une intervention chirurgicale antérieure et l'utilisation passée ou actuelle de chimiothérapie ne sont pas des exclusions. Les sujets auront un indice de performance Karnofsky>/= 70, des neutrophiles absolus> 1000/mm ^ 3, des plaquettes> 75 000/mm ^ 3 et un hématocrite> 25%. Les tests de la fonction hépatique et rénale seront dans la plage normale et la pression artérielle de base sera systolique > 110 mmHg en position assise. Les sujets enceintes ou allaitantes sont exclus et les patientes fertiles utiliseront une contraception. Les tests de la fonction pulmonaire, y compris la spirométrie, les volumes pulmonaires et la capacité de diffusion, seront obtenus dans le cadre de la norme de soins pour les patients avant la radiothérapie, mais les indices des tests de la fonction pulmonaire ne seront pas une cause d'exclusion.

La dose pulmonaire moyenne sera >/= 18 Gy et/ou V20 > 20 %. La radiothérapie sera délivrée avec un programme de fractionnement standard de 1,8 à 2 Gy par jour, 5 jours par semaine, sans interruptions de traitement planifiées.

Conception expérimentale

La radiothérapie commence au temps 0 et se poursuit jusqu'à son terme, comme indiqué. L'énalapril ou le placebo sont commencés après la première fraction de radiothérapie et poursuivis par la suite. Le système rénine-angiotensine est testé au temps 0, à trois semaines et à la fin de la radiothérapie. La tomodensitométrie est effectuée au temps 0 et tous les trois mois par la suite pendant les deux premières années. La survie médiane devrait être de 18 mois.

Les sujets subiront une irradiation thérapeutique comme indiqué pour les soins cliniques. Ils seront inscrits à cet essai masqué de phase 2 au début de la radiothérapie (RT), stratifiés selon le stade du cancer, puis randomisés pour recevoir l'énalapril ou un placebo d'apparence identique. La randomisation sera effectuée par le Département de biostatistique du Medical College of Wisconsin, à l'aide de tables de nombres aléatoires ; les pharmacies du centre seront informées de l'attribution à l'énalapril ou au placebo. Il n'y aura pas de stratification selon l'âge, le sexe, l'histologie du cancer du poumon ou l'utilisation de la chimiothérapie puisque ceux-ci n'ont pas de relation cohérente avec l'apparition de la PR . L'utilisation de l'énalapril ou du placebo ne sera pas connue des patients ou de leurs médecins pendant la durée de l'étude. La pharmacie du centre médical stockera et fournira le médicament à l'étude. Le médicament à l'étude, l'énalapril ou le placebo, sera débuté après la première fraction de la RT, à 2,5 mg par voie orale une fois par jour et augmenté à 10 mg/jour par paliers hebdomadaires selon la tolérance. Les soins cliniques de routine au cours de l'irradiation comprennent une évaluation clinique hebdomadaire ou plus fréquente et des signes vitaux. Des tests sanguins pour la fonction rénale et le potassium auront lieu dans les dix jours suivant le début du médicament à l'étude. Des visites supplémentaires de patients n'auront pas lieu pour cette étude seule. Des tests sanguins supplémentaires auront lieu dans le cadre des soins cliniques habituels et seront également enregistrés. Les soins de routine, indépendants de cette étude, comprennent une imagerie thoracique par tomodensitométrie tous les trois mois pendant les deux premières années de suivi. Le médicament à l'étude sera poursuivi à vie.

Critères de blessure

Le critère d'évaluation principal est la pneumonite radique symptomatique de grade 2 ou plus, telle que définie par les critères établis, au cours des 4 premiers mois d'irradiation. La version 4.0 du NCI Common Terminology Criteria Adverse Event (CTCAE) sera utilisée pour évaluer la toxicité pulmonaire. Le CTCAE est une norme mondiale pour la notification des événements indésirables de toutes les modalités des essais cliniques sur le cancer. La pneumonite est une toux d'apparition récente et persistante nécessitant des agents antitussifs et/ou une dyspnée d'effort inexpliquée par une autre maladie pulmonaire. Cela peut durer des jours à des semaines. Les cas graves peuvent évoluer vers une insuffisance respiratoire. L'utilisation de ces symptômes rapportés par les patients est fortement recommandée pour les essais cliniques liés au cancer. Des modifications radiographiques de la RP surviennent chez plus de la moitié des sujets subissant une irradiation thoracique thérapeutique ; la PR radiographique sera un critère secondaire. Les manifestations radiographiques classiques de la PR sont une augmentation de la densité pulmonaire dans le champ de rayonnement au cours des six premiers mois suivant la radiothérapie qui ne s'explique pas par une infection ou un cancer. la pneumonie radiographique sera enregistrée par deux investigateurs (Drs Gore et Antonescu-Turcu, EG, AAT), en utilisant l'échelle rapportée par Guckenberger. Les enquêteurs s'attendent à un taux radiographique de PR de 50 %.

Les enquêteurs s'attendent à ce que presque tous les sujets survivants présentent une fibrose par tomodensitométrie à 6 et 12 mois, et testeront cela comme un autre critère d'évaluation majeur. La fibrose radiologique dans les poumons se manifeste par des cicatrices avec perte de volume et bronchectasies dans le champ de rayonnement six mois ou plus après la radiothérapie, non expliquées par une infection ou un cancer. la fibrose radiographique sera enregistrée et quantifiée par deux investigateurs (EG, AAT). La réduction de la capacité de diffusion du monoxyde de carbone (DLCO) est corrélée à la fibrose radique pulmonaire. La DLCO est obtenue chez tous les survivants au bout de 12 mois et sera comparée aux valeurs de référence en tant que critère d'évaluation secondaire supplémentaire. La survenue de PR de grade clinique 2 ou supérieur, de PR radiographique et de fibrose en tant que variables dichotomiques, sera comparée pour les sujets sous énalapril par rapport à ceux sous placebo. Pour RP, toute image montrant RP attribuera un sujet au groupe RP. Pour la fibrose, le dernier scanner sera utilisé.

Les enquêteurs testeront la qualité de vie comme critère d'évaluation secondaire. L'évaluation fonctionnelle du traitement du cancer - poumon (FACT-L version 4) sera utilisée pour évaluer la qualité de vie (QoL). FACT-L contient quatre sous-échelles générales (bien-être physique, social/familial, émotionnel et fonctionnel) et une sous-échelle spécifique au cancer du poumon. La qualité de vie sera évaluée avant le traitement et 12 mois après le traitement. L'utilisation des données rapportées par les patients est fortement recommandée pour les essais cliniques liés au cancer.

Objectif 2 : Tester le mécanisme d'atténuation par l'énalapril

Matières Ce sont les mêmes matières que dans l'objectif 1.

Conception expérimentale Les chercheurs testeront les principaux composants du système rénine-angiotensine ; l'angiotensinogène, l'activité de la rénine plasmatique et l'angiotensine II (ang II). Ceux-ci seront mesurés au départ, trois semaines après le début de l'irradiation et à la fin de l'irradiation. Les chercheurs testeront leur implication mécaniste par leur changement avec l'utilisation de l'énalapril, en particulier si le bénéfice de l'énalapril est corrélé avec son effet pour abaisser les taux plasmatiques d'ang II. D'autres composants du RAS, y compris l'angiotensine (1-7), l'aldostérone, l'AcSDKP et la bradykinine ne seront pas testés car les études expérimentales n'ont pas montré qu'ils étaient pertinents pour l'atténuation des lésions par irradiation des tissus normaux.

L'élévation de base d'un ou plusieurs de ces composants RAS, par rapport aux niveaux connus dans la population normale, peut être corrélée avec le développement de RP et/ou de fibrose dans le groupe témoin placebo. Cela pourrait permettre une utilisation mieux ciblée des atténuateurs à l'avenir, uniquement chez les personnes à risque.

L'énalapril, par inhibition de l'ECA, réduira l'ang II plasmatique et entraînera une élévation rétroactive de l'ARP. Cela confirmera l'observance du traitement médicamenteux et peut également être en corrélation avec ses avantages. L'élévation de la PRA chez les sujets sous énalapril, mais sans bénéfice d'atténuation, montrera qu'il est inefficace, malgré sa biodisponibilité adéquate.

Objectif 3 : Confirmer que l'énalapril n'affecte pas négativement les résultats du traitement du cancer.

Matières Ce sont les mêmes matières que dans l'objectif 1.

Conception expérimentale Les chercheurs compareront la récidive du cancer et la survie liée au cancer chez des sujets sous énalapril par rapport à un placebo. La récidive du cancer sera évaluée cliniquement, confirmée par l'imagerie CT et/ou l'histologie. Les critères RECIST seront utilisés. Les taux de récidive et la survie seront évalués par des analyses de sécurité intermédiaires au cours de l'étude, et enfin à son achèvement. Dans l'analyse statistique, les enquêteurs prendront en compte les effets de l'échantillonnage intermédiaire pour les analyses de sécurité et ajusteront les caractéristiques du patient et de la maladie ainsi que les données manquantes. Un bénéfice de l'énalapril sur la RP peut améliorer la survie des patients. Un effet indésirable de l'énalapril sur la survie arrêtera cette étude. Mais une cohorte de 162 anciens combattants n'a montré aucune différence dans la survie des patients pour ceux qui prenaient un inhibiteur de l'ECA par rapport à ceux qui n'en prenaient pas. Ainsi, les chercheurs ne s'attendent pas à des changements indésirables dans les taux de récidive ou la survie des patients.

Résultats attendus, problèmes potentiels et impact à long terme

Les chercheurs s'attendent à ce que les sujets sous énalapril aient significativement moins de PR et de fibrose cliniques et radiographiques que ceux sous placebo. Les chercheurs s'attendent à ce que les sujets sous placebo qui développent une RP et/ou une fibrose puissent avoir une élévation initiale de l'AGT et de la PRA par rapport à ceux qui ne développent pas de RP et/ou de fibrose, et que le bénéfice d'atténuation de l'énalapril sera corrélé à son effet d'augmentation de la PRA et réduire les taux plasmatiques d'ang II. Les chercheurs s'attendent à ce que l'énalapril n'augmente pas la mortalité liée au cancer et puisse même améliorer la survie globale des patients en atténuant les lésions pulmonaires causées par les radiations.