Sugár-pneumonitis és fibrózis mérséklése

1. cél: Az enalapril, egy angiotenzin-konvertáló enzim-inhibitor jótékony hatásának tesztelése a sugárfertőzés és a fibrózis mérséklésében emberekben.

Tantárgyak

A Baltimore-i Milwaukee-i vagy Ann Arbor Veterans Affairs Kórházban tüdőrák vagy más intrathoracalis rák miatt sugárterápián áteső férfiak és nők jogosultak. Az alanyokat a rák diagnosztizálása és a sugáronkológiai kezelésre történő beutalás után veszik fel ebbe a 2. fázisú vizsgálatba. Ennek a tanulmánynak a létezését a Sugár-onkológiai Klinikán közzétesszük. Dr. Cohen, Dr. Beth Gore és Dr. Michelle Mierzwa (társnyomozók), valamint vizsgálati koordinátoraink gondoskodnak a toborzásról. A tájékoztatáson alapuló beleegyezési eljárást Dr. Cohen vagy Gore vagy Dr. Mierzwa vagy a vizsgálati koordinátorok végzik. Azok az alanyok, akiknek sugárterápiára van szükségük betegségük gyógyítására vagy enyhítésére, jogosultak részt venni ebben a vizsgálatban. A sebészi reszekcióra jogosult és sugárkezelésre nem szoruló alanyok nem vehetnek részt ebben a vizsgálatban. Az ACE-gátlókat, angiotenzin-blokkolókat vagy renin antagonistákat szedő alanyok kizárásra kerülnek. Más vérnyomáscsökkentők alkalmazása nem kizáró feltétel. A faji vagy etnikai származás szerinti befogadás vagy kirekesztés nem lesz. A nők és a kisebbségek jogosultak. A gyermekek nem jogosultak arra, hogy a gyermekekben nem alakul ki tüdőrák. A korábbi műtétek és a kemoterápia múltbeli vagy jelenlegi alkalmazása nem kivétel. Az alanyok Karnofsky teljesítménystátusza >/=70, abszolút neutrofilek > 1000/mm^3, vérlemezkék > 75 000/mm^3 és hematokrit > 25%. A máj- és vesefunkciós tesztek a normál tartományon belül vannak, és a kiindulási vérnyomás > 110 Hgmm ülve. A terhes vagy szoptató alanyok nem tartoznak ide, és a termékeny betegek fogamzásgátlást fognak alkalmazni. A tüdőfunkciós teszteket, beleértve a spirometriát, a tüdőtérfogatot és a diffúziós kapacitást, a betegek sugárkezelés előtti standard ellátásának részeként fogják elvégezni, de a tüdőfunkciós tesztek mutatói nem jelentenek kizáró okot.

Az átlagos tüdődózis >/= 18 Gy és/vagy V20 >20%. A besugárzás normál frakcionálási ütemezés szerint történik, napi 1,8-2 Gy, heti 5 napon, tervezett kezelési szünetek nélkül.

Kísérleti terv

A sugárkezelés a 0 időpontban kezdődik, és a jelzetteknek megfelelően befejeződik. Az enalaprilt vagy a placebót az első sugárkezelési frakció után kezdik el, majd ezt követően folytatják. A renin-angiotenzin rendszert a 0. időpontban, három hét múlva és a sugárkezelés befejezésekor teszteljük. A CT-vizsgálatot a 0. időpontban, majd ezt követően háromhavonta végezzük az első két évben. A medián túlélés várhatóan 18 hónap.

Az alanyokat terápiás besugárzásnak vetik alá, a klinikai ellátáshoz javasolt módon. A sugárterápia (RT) kezdetén bevonják őket ebbe a maszkos, 2. fázisú vizsgálatba, rákos stádiumra rétegzik őket, majd véletlenszerűen enalaprilra vagy azonos megjelenésű placebóra osztják be őket. A véletlenszerűsítést a Wisconsini Orvosi Főiskola Biostatisztikai Tanszéke végzi, véletlenszám-táblázatok segítségével; a központ gyógyszertárait értesítik az enalaprilra vagy placebóra való beosztásról. Nem lesz rétegződés életkor, nem, tüdőrák szövettan vagy kemoterápia alkalmazása szerint, mivel ezeknek nincs következetes kapcsolata az RP előfordulásával. Az enalapril vagy a placebo alkalmazása a vizsgálat ideje alatt a betegek vagy orvosaik előtt nem lesz ismert. A vizsgálati gyógyszert a gyógyászati ​​központ gyógyszertárában tárolják és biztosítják. A vizsgálati gyógyszert, az enalaprilt vagy a placebót az RT első frakciója után kezdik el kezdeni, napi egyszeri 2,5 mg-mal, szájon át, és heti 10 mg-ra emelik, a tolerálásnak megfelelően. A besugárzás során a rutin klinikai ellátás magában foglalja a heti vagy gyakrabban végzett klinikai vizsgálatot és az életjeleket. A vesefunkció és a kálium vérvizsgálatára a vizsgálati gyógyszer kezdete után tíz napon belül kerül sor. Csak ennél a vizsgálatnál nem kerül sor további beteglátogatásra. További vérvizsgálatra a szokásos klinikai ellátásban kerül sor, és szintén rögzítésre kerül. A rutin ellátás, amely ettől a vizsgálattól független, magában foglalja a mellkasi CT-vizsgálatot háromhavonta a követés első két évében. A vizsgálati gyógyszert egy életen át folytatják.

Sérülés végpontjai

Az elsődleges végpont a tüneti 2-es vagy magasabb fokozatú besugárzásos tüdőgyulladás, a megállapított kritériumok szerint, a besugárzás első 4 hónapjában. Az NCI Common Terminology Criteria Adverse Event (CTCAE) 4.0-s verzióját fogják használni a pulmonális toxicitás osztályozására. A CTCAE egy világméretű szabvány a nemkívánatos események jelentésére a rákos klinikai vizsgálatok során. A pneumonitis egy újonnan fellépő és tartós köhögés, amely köhögéscsillapító szereket és/vagy nehézlégzést igényel, amely más tüdőbetegséggel nem magyarázható. Napokig vagy hetekig tarthat. A súlyos esetek légzési elégtelenségig fejlődhetnek. Az ilyen, a betegek által jelentett tünetek alkalmazása erősen ajánlott a rákkal kapcsolatos klinikai vizsgálatok során. Az RP radiográfiás változásai a terápiás mellkasi besugárzáson átesett alanyok több mint felénél fordulnak elő; A radiográfiai RP másodlagos végpont lesz. Az RP klasszikus radiográfiás megnyilvánulása a sugárkezelést követő első hat hónapban a sugárzón belüli megnövekedett tüdősűrűség, amely nem magyarázható fertőzéssel vagy rákkal. A radiográfiás tüdőgyulladást két vizsgáló (Dr. Gore és Antonescu-Turcu, EG, AAT) rögzíti a Guckenberger által közölt skála segítségével. A kutatók 50%-os RP-re számítanak.

A kutatók arra számítanak, hogy a 6. és 12. hónapos korban szinte minden túlélő alany fibrózisban szenved a CT-vizsgálat alapján, és ezt fogják tesztelni egy másik fő végpontként. A tüdőben kialakuló sugárfibrózis nyilvánvaló hegesedésként térfogatcsökkenéssel és a sugárzónán belüli hörgőgyulladással a sugárterápia után hat hónappal vagy később, ami nem magyarázható fertőzéssel vagy rákkal. a radiográfiás fibrózist két vizsgáló (EG, AAT) rögzíti és számszerűsíti. A szén-monoxid (DLCO) diffúziós kapacitásának csökkenése korrelál a tüdősugárzás fibrózisával. A DLCO-t minden túlélőnél megkapják a 12 hónapos időpontban, és további másodlagos végpontként összehasonlítják az alapértékekkel. A 2. vagy magasabb klinikai fokozatú RP, a radiográfiai RP és a fibrózis előfordulását, mint dichotóm változókat, az enalaprilt szedő alanyok és a placebót kapó alanyok esetében hasonlítják össze. RP esetén minden RP-t mutató kép hozzárendel egy tárgyat az RP csoporthoz. Fibrózis esetén az utolsó CT-vizsgálatot használják.

A nyomozók másodlagos végpontként az életminőséget fogják tesztelni. Az életminőség (QoL) értékelésére a Cancer Therapy funkcionális értékelése -tüdőt (FACT-L 4-es verzió) fogják használni. A FACT-L négy általános (fizikai, szociális/családi, érzelmi és funkcionális jólét) és egy tüdőrák-specifikus alskálát tartalmaz. Az életminőséget a kezelés előtt és 12 hónappal a kezelés után értékelik. A betegek által jelentett adatok felhasználása erősen ajánlott a rákkal kapcsolatos klinikai vizsgálatokhoz.

2. cél: Az enalapril hatáscsökkentő mechanizmusának tesztelése

Tantárgyak Ezek ugyanazok, mint az 1. célban.

Kísérleti tervezés A kutatók tesztelni fogják a renin-angiotenzin rendszer fő összetevőit; angiotenzinogén, plazma renin aktivitás és angiotenzin II (ang II). Ezeket az alapvonalon, a besugárzás kezdete után három héttel és a besugárzás befejezésekor mérik. A kutatók az enalapril használatának változásával tesztelik a mechanikai érintettségüket, különös tekintettel arra, hogy az enalapril előnyei összefüggésben állnak-e a plazma ang II-szintet csökkentő hatásával. A RAS egyéb összetevőit, beleértve az angiotenzint (1-7), az aldoszteront, az AcSDKP-t és a bradikinint, nem vizsgálják, mert a kísérleti vizsgálatok nem mutatták ki, hogy relevánsak a normál szöveti sugárzási sérülések enyhítésében.

Ezen RAS-komponensek közül egy vagy több kiindulási emelkedése a normál populációban ismert szintekhez képest korrelálhat az RP és/vagy fibrózis kialakulásával a kontroll, placebo csoportban. Ez lehetővé teheti a mérséklők célzottabb használatát a jövőben, csak a veszélyeztetettek esetében.

Az enalapril az ACE gátlása révén csökkenti a plazma ang II-t, és a PRA visszacsatolásos emelkedéséhez vezet. Ez megerősíti a gyógyszeres terápia betartását, és összefüggésbe hozható annak előnyeivel is. Az enalaprilt szedő alanyok PRA-szintjének emelkedése, de enyhítő hatás nélkül, azt mutatja, hogy megfelelő biológiai hozzáférhetősége ellenére hatástalan.

3. cél: Annak megerősítése, hogy az enalapril nem befolyásolja hátrányosan a rákkezelés eredményeit.

Tantárgyak Ezek ugyanazok, mint az 1. célban.

Kísérleti terv A kutatók összehasonlítják a rák kiújulását és a rákkal kapcsolatos túlélést az enalaprilt szedő alanyoknál a placebóval. A rák kiújulását klinikailag értékelik, amint azt CT-képalkotás és/vagy szövettan megerősíti. A RECIST kritériumokat kell használni. A kiújulási arányt és a túlélést időközi biztonsági elemzésekkel értékelik a vizsgálat során, és végül annak befejezésekor. A statisztikai elemzés során a vizsgálók figyelembe veszik az időközi mintavétel hatásait a biztonsági elemzésekhez, és kiigazítják a beteg és a betegség jellemzőit, valamint a hiányzó adatokat. Az enalapril RP-re gyakorolt ​​előnyei javíthatják a betegek túlélését. Az enalapril túlélésre gyakorolt ​​káros hatása leállítja ezt a vizsgálatot. Egy 162 veteránból álló csoport azonban nem mutatott különbséget a betegek túlélésében az ACE-gátlót szedők és az ACE-gátlót nem szedők között. Így a vizsgálók nem számítanak kedvezőtlen változásokra a kiújulási arányban vagy a betegek túlélésében.

Várható eredmények, lehetséges problémák és hosszú távú hatások

A kutatók arra számítanak, hogy az enalaprilt szedő alanyoknál lényegesen kisebb lesz a klinikai és radiográfiás RP és a fibrózis, mint a placebót szedőknél. A kutatók arra számítanak, hogy azoknál a placebót szedő alanyoknál, akiknél RP és/vagy fibrózis alakul ki, az AGT és a PRA kiindulási szintje emelkedhet azokhoz képest, akiknél nem alakult ki RP és/vagy fibrózis, és hogy az enalapril mérséklő hatása korrelál a PRA-t és/vagy fibrózist növelő hatásával. csökkenti a plazma ang II szintjét. A kutatók arra számítanak, hogy az enalapril nem növeli a rákkal összefüggő mortalitást, sőt a sugárterheléses tüdőkárosodás mérséklésével még javíthatja is a betegek általános túlélését.