Milderung von Strahlenpneumonitis und Fibrose

Ziel 1: Testen des Nutzens von Enalapril, einem Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer, zur Linderung von Strahlenpneumonitis und Fibrose beim Menschen.

Fächer

Berechtigt sind Männer und Frauen, die sich einer Strahlentherapie wegen Lungenkrebs oder anderen intrathorakalen Krebsarten im Baltimore, Milwaukee oder Ann Arbor Veterans Affairs Hospital unterziehen. Die Probanden werden nach ihrer Krebsdiagnose und nach Überweisung an die Radioonkologie zur Behandlung für diese Phase-2-Studie rekrutiert. Die Existenz dieser Studie wird in den Kliniken für Radioonkologie veröffentlicht. Dr. Cohen, Dr. Beth Gore und Dr. Michelle Mierzwa (Co-Ermittler) und unsere Studienkoordinatoren werden die Rekrutierung sicherstellen. Das Einwilligungsverfahren wird von Dr. Cohen oder Gore oder Dr. Mierzwa oder den Studienkoordinatoren durchgeführt. Probanden, die eine Strahlentherapie benötigen, um zu versuchen, ihre Krankheit zu heilen oder zu lindern, sind für diese Studie geeignet. Patienten, die für eine chirurgische Resektion geeignet sind und keine Strahlentherapie benötigen, sind für diese Studie nicht geeignet. Patienten, die ACE-Hemmer, Angiotensin-Blocker oder Renin-Antagonisten einnehmen, werden ausgeschlossen. Die Anwendung anderer Antihypertensiva ist kein Ausschlusskriterium. Es wird keine Ein- oder Ausgrenzung nach Rasse oder ethnischer Herkunft geben. Teilnahmeberechtigt sind Frauen und Minderheiten. Kinder sind nicht förderfähig, da Kinder keinen Lungenkrebs entwickeln. Vorherige Operationen und frühere oder aktuelle Anwendung einer Chemotherapie sind keine Ausschlüsse. Die Probanden haben einen Karnofsky-Leistungsstatus >/=70, absolute Neutrophile > 1000/mm^3, Blutplättchen > 75.000/mm^3 und Hämatokrit > 25 %. Leber- und Nierenfunktionstests liegen im normalen Bereich und der Ausgangsblutdruck liegt systolisch > 110 mmHg im Sitzen. Schwangere oder stillende Personen sind ausgeschlossen und fruchtbare Patientinnen wenden Verhütungsmittel an. Lungenfunktionstests einschließlich Spirometrie, Lungenvolumen und Diffusionskapazität werden als Teil der Standardbehandlung für Patienten vor der Strahlentherapie durchgeführt, aber Indizes aus Lungenfunktionstests sind kein Grund für einen Ausschluss.

Die mittlere Lungendosis beträgt >/= 18 Gy und/oder V20 > 20 %. Die Bestrahlung erfolgt mit einem Standardfraktionierungsplan von 1,8 bis 2 Gy pro Tag, 5 Tage pro Woche, ohne geplante Behandlungspausen.

Experimentelles Design

Die Bestrahlungsbehandlung beginnt zum Zeitpunkt 0 und wird wie angegeben bis zum Ende durchgeführt. Enalapril oder Placebo werden nach der ersten Bestrahlungsfraktion begonnen und danach fortgesetzt. Das Renin-Angiotensin-System wird zum Zeitpunkt 0, nach drei Wochen und nach Beendigung der Strahlenbehandlung getestet. CT-Scans werden zum Zeitpunkt 0 und danach alle drei Monate in den ersten zwei Jahren durchgeführt. Das mediane Überleben wird voraussichtlich 18 Monate betragen.

Die Probanden werden einer therapeutischen Bestrahlung unterzogen, wie für die klinische Versorgung angezeigt. Sie werden zu Beginn der Strahlentherapie (RT) in diese maskierte Phase-2-Studie aufgenommen, nach Krebsstadium stratifiziert und dann auf Enalapril oder ein identisch aussehendes Placebo randomisiert. Die Randomisierung erfolgt durch das Department of Biostatistics, Medical College of Wisconsin, unter Verwendung von Zufallszahlentabellen; die Zuordnung zu Enalapril oder Placebo wird den Zentrumsapotheken mitgeteilt. Es erfolgt keine Stratifizierung nach Alter, Geschlecht, Histologie des Lungenkrebses oder Verwendung einer Chemotherapie, da diese nicht in einem konsistenten Zusammenhang mit dem Auftreten von RP stehen. Die Anwendung von Enalapril oder Placebo wird den Patienten oder ihren Ärzten während der Studienzeit nicht bekannt sein. Die Apotheke des medizinischen Zentrums wird das Studienmedikament lagern und bereitstellen. Das Studienmedikament, Enalapril oder Placebo, wird nach der ersten Fraktion der RT mit 2,5 mg oral einmal täglich begonnen und je nach Verträglichkeit in wöchentlichen Schritten auf 10 mg/Tag erhöht. Die routinemäßige klinische Betreuung während der Bestrahlung umfasst wöchentliche oder häufigere klinische Beurteilungen und Vitalzeichen. Blutuntersuchungen auf Nierenfunktion und Kalium werden innerhalb von zehn Tagen nach Beginn der Studienmedikation durchgeführt. Für diese Studie allein werden keine zusätzlichen Patientenbesuche stattfinden. Zusätzliche Blutuntersuchungen werden im Rahmen der üblichen klinischen Versorgung durchgeführt und ebenfalls aufgezeichnet. Unabhängig von dieser Studie umfasst die Routineversorgung in den ersten zwei Jahren der Nachsorge alle drei Monate eine CT-Aufnahme des Brustkorbs. Das Studienmedikament wird lebenslang weiter verabreicht.

Endpunkte für Verletzungen

Der primäre Endpunkt ist eine symptomatische Strahlenpneumonitis Grad 2 oder höher gemäß den festgelegten Kriterien innerhalb der ersten 4 Monate der Bestrahlung. Die NCI Common Terminology Criteria Adverse Event (CTCAE) Version 4.0 wird zur Einstufung der Lungentoxizität verwendet. CTCAE ist ein weltweiter Standard für die Meldung unerwünschter Ereignisse aus allen Modalitäten in klinischen Krebsstudien. Pneumonitis ist ein neu auftretender und anhaltender Husten, der Antitussiva und/oder Atemnot mit Anstrengung erfordert, die durch andere Lungenerkrankungen nicht erklärbar ist. Sie kann Tage bis Wochen andauern. Schwere Fälle können sich zu Atemversagen entwickeln. Die Verwendung solcher von Patienten berichteten Symptome wird für krebsbezogene klinische Studien dringend empfohlen. Röntgenologische Veränderungen der RP treten bei über der Hälfte der Patienten auf, die sich einer therapeutischen Thoraxbestrahlung unterziehen; radiologische RP wird ein sekundärer Endpunkt sein. Klassische radiologische Manifestationen der RP sind eine erhöhte Lungendichte im Bestrahlungsfeld innerhalb der ersten sechs Monate nach der Strahlentherapie, die nicht durch eine Infektion oder Krebs erklärt werden kann. Röntgenpneumonitis wird von zwei Untersuchern (Drs. Gore und Antonescu-Turcu, EG, AAT) unter Verwendung der von Guckenberger berichteten Skala aufgezeichnet. Die Ermittler erwarten eine radiologische RP-Rate von 50 %.

Die Ermittler erwarten, dass fast alle überlebenden Probanden nach 6 und 12 Monaten Fibrose durch CT-Scans haben, und werden dies als einen weiteren wichtigen Endpunkt testen. Strahlenfibrose in der Lunge zeigt sich als Narbenbildung mit Volumenverlust und Bronchiektasen innerhalb des Bestrahlungsfelds sechs Monate oder länger nach der Strahlentherapie, die nicht durch eine Infektion oder Krebs erklärt werden kann. Röntgenfibrose wird von zwei Untersuchern (EG, AAT) aufgezeichnet und quantifiziert. Die Verringerung der Diffusionskapazität für Kohlenmonoxid (DLCO) korreliert mit einer pulmonalen Strahlenfibrose. DLCO wird bei allen Überlebenden zum 12-Monats-Zeitpunkt erhalten und wird als zusätzlicher sekundärer Endpunkt mit den Ausgangswerten verglichen. Das Auftreten von RP klinischen Grades 2 oder höher, von radiologischer RP und Fibrose als dichotome Variablen wird bei den Probanden unter Enalapril mit denen unter Placebo verglichen. Für RP weist jedes Bild, das RP zeigt, ein Motiv der RP-Gruppe zu. Bei Fibrose wird der letzte CT-Scan verwendet.

Die Ermittler werden die Lebensqualität als sekundären Endpunkt testen. Die funktionelle Bewertung der Krebstherapie – Lunge (FACT-L Version 4) wird zur Bewertung der Lebensqualität (QoL) verwendet. FACT-L enthält vier allgemeine (körperliches, soziales/familiäres, emotionales und funktionelles Wohlbefinden) und eine lungenkrebsspezifische Subskala. Die QoL wird vor der Behandlung und 12 Monate nach der Behandlung beurteilt. Die Verwendung von patientengemeldeten Daten wird für krebsbezogene klinische Studien dringend empfohlen.

Ziel 2: Testen des Milderungsmechanismus durch Enalapril

Fächer Dies sind die gleichen Fächer wie in Ziel 1.

Versuchsaufbau Die Forscher werden die Hauptkomponenten des Renin-Angiotensin-Systems testen; Angiotensinogen, Plasma-Renin-Aktivität und Angiotensin II (ang II). Diese werden zu Studienbeginn, drei Wochen nach Beginn der Bestrahlung und nach Abschluss der Bestrahlung gemessen. Die Forscher werden ihre mechanistische Beteiligung durch ihre Veränderung bei der Anwendung von Enalapril testen, insbesondere ob der Nutzen von Enalapril mit seiner Wirkung zur Senkung der Plasma-Ang-II-Spiegel korreliert. Andere Komponenten des RAS, einschließlich Angiotensin (1-7), Aldosteron, AcSDKP und Bradykinin, werden nicht getestet, da experimentelle Studien gezeigt haben, dass sie für die Linderung von Strahlenschäden an normalem Gewebe nicht relevant sind.

Die Erhöhung einer oder mehrerer dieser RAS-Komponenten zu Studienbeginn im Vergleich zu bekannten Spiegeln in der Normalbevölkerung kann mit der Entwicklung von RP und/oder Fibrose in der Kontroll-, Placebogruppe korrelieren. Dies kann in Zukunft einen gezielteren Einsatz von Mitigatoren ermöglichen, und zwar nur bei denjenigen, die gefährdet sind.

Enalapril reduziert durch Hemmung von ACE den Ang II im Plasma und führt zu einer Rückkopplungserhöhung von PRA. Dies bestätigt die Einhaltung der medikamentösen Therapie und kann auch mit ihrem Nutzen korrelieren. Eine Erhöhung der PRA bei Probanden unter Enalapril, jedoch ohne Minderungsvorteil, zeigt, dass es trotz seiner angemessenen Bioverfügbarkeit unwirksam ist.

Ziel 3: Bestätigung, dass Enalapril die Ergebnisse der Krebsbehandlung nicht nachteilig beeinflusst.

Fächer Dies sind die gleichen Fächer wie in Ziel 1.

Experimentelles Design Die Forscher werden das Wiederauftreten von Krebs und das krebsbedingte Überleben bei Probanden unter Enalapril mit Placebo vergleichen. Das Wiederauftreten des Krebses wird klinisch beurteilt, wie durch CT-Bildgebung und/oder Histologie bestätigt. Es werden die RECIST-Kriterien verwendet. Rezidivraten und Überleben werden durch vorläufige Sicherheitsanalysen während der Studie und schließlich nach Abschluss der Studie bewertet. In der statistischen Analyse berücksichtigen die Prüfärzte die Auswirkungen der Zwischenproben für die Sicherheitsanalysen und passen die Patienten- und Krankheitsmerkmale sowie fehlende Daten an. Ein Vorteil von Enalapril bei RP kann das Überleben der Patienten verbessern. Eine nachteilige Wirkung von Enalapril auf das Überleben wird diese Studie beenden. Aber eine Kohorte von 162 Veteranen zeigte keinen Unterschied in der Überlebenszeit der Patienten unter ACE-Hemmern im Vergleich zu denen ohne ACE-Hemmer. Daher erwarten die Forscher keine nachteiligen Veränderungen bei den Rezidivraten oder dem Überleben der Patienten.

Erwartete Ergebnisse, potenzielle Probleme und langfristige Auswirkungen

Die Forscher erwarten, dass die Probanden unter Enalapril im Vergleich zu den Probanden unter Placebo deutlich weniger klinische und radiologische RP und Fibrose aufweisen werden. Die Ermittler erwarten, dass Patienten unter Placebo, die RP und/oder Fibrose entwickeln, im Vergleich zu Patienten, die keine RP und/oder Fibrose entwickeln, eine Erhöhung von AGT und PRA zu Studienbeginn aufweisen können, und dass der mildernde Nutzen von Enalapril mit seiner Wirkung zur Erhöhung von PRA und PRA korreliert den Plasma-Ang II-Spiegel senken. Die Forscher gehen davon aus, dass Enalapril die krebsbedingte Sterblichkeit nicht erhöht und sogar das Gesamtüberleben der Patienten durch die Milderung von strahlenbedingten Lungenschäden verbessern wird.