Afbødning af strålingspneumonitis og fibrose

Mål 1: At teste fordelene ved enalapril, en angiotensin-konverterende-enzym-hæmmer, til at afbøde strålingspneumonitis og fibrose hos mennesker.

Emner

Mænd og kvinder, der gennemgår strålebehandling for lungekræft eller andre intrathoracale kræftformer på Baltimore, Milwaukee eller Ann Arbor Veterans Affairs Hospital, er berettigede. Forsøgspersoner vil blive rekrutteret til dette fase 2-forsøg efter deres diagnose af kræft og efter henvisning til stråleonkologi til behandling. Eksistensen af ​​denne undersøgelse vil blive offentliggjort i de stråle-onkologiske klinikker. Dr. Cohen, Dr. Beth Gore og Dr. Michelle Mierzwa (medforskere) og vores studiekoordinatorer vil sikre rekruttering. Processen med informeret samtykke vil blive udført af Dr. Cohen eller Gore eller Dr. Mierzwa eller studiekoordinatorerne. Forsøgspersoner, der har brug for strålebehandling for at forsøge at helbrede eller lindre deres sygdom, vil være berettiget til denne undersøgelse. Forsøgspersoner, der er kvalificerede til kirurgisk resektion, og som ikke har behov for strålebehandling, vil ikke være berettiget til denne undersøgelse. Personer på ACE-hæmmere, angiotensinblokkere eller reninantagonister vil blive udelukket. Brug af andre antihypertensiva er ikke et udelukkelseskriterium. Der vil ikke være nogen inklusion eller udelukkelse af race eller etnisk oprindelse. Kvinder og minoriteter er berettigede. Børn er ikke berettigede, fordi børn ikke udvikler lungekræft. Tidligere operationer og tidligere eller nuværende brug af kemoterapi er ikke udelukkelser. Forsøgspersoner vil have en Karnofsky præstationsstatus >/=70, absolutte neutrofiler > 1000/mm^3, blodplader > 75.000/mm^3 og hæmatokrit > 25 %. Lever- og nyrefunktionstest vil være inden for normalområdet, og baseline-blodtrykket vil være systolisk > 110 mmHg siddende. Gravide eller ammende forsøgspersoner er udelukket, og fertile patienter vil bruge prævention. Lungefunktionstests, herunder spirometri, lungevolumener og diffusionskapacitet, vil blive indhentet som en del af standardbehandling for patienter før strålebehandling, men indeks fra lungefunktionstest vil ikke være en årsag til udelukkelse.

Den gennemsnitlige lungedosis vil være >/= 18 Gy og/eller V20 >20%. Stråling vil blive leveret med standard fraktioneringsplan på 1,8 til 2 Gy pr. dag, 5 dage om ugen, uden planlagte behandlingspauser.

Eksperimentelt design

Strålebehandling starter på tidspunkt 0 og gives til afslutning som angivet. Enalapril eller placebo påbegyndes efter den første strålebehandlingsfraktion og fortsættes derefter. Renin-angiotensin-systemet testes ved tidspunkt 0, efter tre uger og ved afslutning af strålebehandling. CT-scanning foretages på tidspunkt 0 og hver tredje måned derefter i de første to år. Median overlevelse forventes at være 18 måneder.

Forsøgspersoner vil gennemgå terapeutisk bestråling som indiceret til klinisk behandling. De vil blive tilmeldt dette maskerede fase 2-forsøg ved starten af ​​strålebehandling (RT), stratificeret for kræftstadiet og derefter randomiseret til enalapril eller identisk placebo. Randomisering vil blive udført af Department of Biostatistics, Medical College of Wisconsin, ved hjælp af tilfældige taltabeller; centerapotekerne får besked om tildelingen til enalapril eller placebo. Der vil ikke være nogen stratifikation efter alder, køn, lungekræfthistologi eller brug af kemoterapi, da disse ikke har en konsistent sammenhæng med forekomsten af ​​RP. Brug af enalapril eller placebo vil ikke være kendt af patienterne eller deres læger i løbet af undersøgelsen. Lægecenterapoteket lagerfører og leverer studielægemidlet. Studielægemidlet, enalapril eller placebo, vil blive startet efter den første fraktion af RT, med 2,5 mg gennem munden én gang dagligt og øget til 10 mg/dag i ugentlige trin efter tolerering. Rutinemæssig klinisk pleje under bestrålingsforløbet omfatter ugentlig eller hyppigere klinisk vurdering og vitale tegn. Blodprøver for nyrefunktion og kalium vil finde sted inden for ti dage efter start af studielægemidlet. Yderligere patientbesøg vil ikke forekomme for denne undersøgelse alene. Yderligere blodprøver vil finde sted i sædvanlig klinisk behandling og vil også blive registreret. Rutinemæssig pleje, uafhængig af denne undersøgelse, omfatter CT-scanning af brystet hver tredje måned i de første to års opfølgning. Studielægemidlet vil blive videreført for livet.

Slutpunkter for skade

Det primære endepunkt er symptomatisk grad 2 eller højere strålingspneumonitis, som defineret af de etablerede kriterier, inden for de første 4 måneder efter bestråling. NCI Common Terminology Criteria Adverse Event (CTCAE) version 4.0 vil blive brugt til at gradere pulmonal toksicitet. CTCAE er en verdensomspændende standard for rapportering af uønskede hændelser fra alle modaliteter i kliniske kræftforsøg. Lungebetændelse er en nyopstået og vedvarende hoste, der kræver hostestillende midler og/eller dyspnø med anstrengelse, der er uforklarlig af anden lungesygdom. Det kan vare i dage til uger. Alvorlige tilfælde kan udvikle sig til respirationssvigt. Brug af sådanne patientrapporterede symptomer anbefales kraftigt til kræftrelaterede kliniske forsøg. Radiografiske ændringer af RP forekommer hos over halvdelen af ​​forsøgspersoner, der gennemgår terapeutisk thoraxbestråling; radiografisk RP vil være et sekundært endepunkt. Klassiske radiografiske manifestationer af RP er øget lungetæthed inden for strålefeltet inden for de første seks måneder efter strålebehandling, som ikke kan forklares med infektion eller cancer. radiografisk lungebetændelse vil blive registreret af to efterforskere (dr. Gore og Antonescu-Turcu, EG, AAT), ved hjælp af skalaen rapporteret af Guckenberger. Efterforskere forventer en røntgenrate på RP på 50 %.

Efterforskere forventer, at næsten alle overlevende forsøgspersoner har fibrose ved CT-scanning efter 6 og 12 måneder, og vil teste dette som et andet vigtigt endepunkt. Strålingsfibrose i lungen er tydelig som ardannelse med volumentab og bronkiektasi inden for strålefeltet ved seks måneder eller mere efter strålebehandling, ikke forklaret med infektion eller cancer. radiografisk fibrose vil blive registreret og kvantificeret af to efterforskere (EG, AAT). Reduktion i diffusionskapacitet for carbonmonoxid (DLCO) korrelerer med lungestrålingsfibrose. DLCO opnås hos alle overlevende ved 12-måneders-tidspunktet og vil blive sammenlignet med baseline-værdier som et yderligere sekundært endepunkt. Forekomsten af ​​klinisk grad 2 eller højere RP, af radiografisk RP og fibrose som dikotome variable, vil blive sammenlignet for forsøgspersonerne på enalapril sammenlignet med dem på placebo. For RP vil ethvert billede, der viser RP, tildele et emne til RP-gruppen. Ved fibrose vil den sidste CT-scanning blive brugt.

Efterforskere vil teste livskvalitet som et sekundært endepunkt. Funktionsvurderingen af ​​kræftterapi -lunge (FACT-L version 4) vil blive brugt til at vurdere livskvalitet (QoL). FACT-L indeholder fire generel (fysisk, social/familiemæssig, følelsesmæssig og funktionel velvære) og en lungekræftspecifik underskala. QoL vil blive vurderet før behandling og 12 måneder efter behandling. Brug af patientrapporterede data anbefales kraftigt til kræftrelaterede kliniske forsøg.

Formål 2: At teste mekanismen for reduktion af enalapril

Fag Dette er de samme emner som i mål 1.

Eksperimentelt design Efterforskere vil teste de vigtigste komponenter i renin-angiotensin-systemet; angiotensinogen, plasmareninaktivitet og angiotensin II (ang II). Disse vil blive målt ved baseline, tre uger efter starten af ​​bestrålingen og ved afslutningen af ​​bestrålingen. Efterforskere vil teste deres mekanistiske involvering ved deres ændring med brug af enalapril, især om fordelen ved enalapril er korreleret med dets effekt på at sænke plasma ang II-niveauerne. Andre komponenter i RAS, herunder angiotensin (1-7), aldosteron, AcSDKP og bradykinin, vil ikke blive testet, fordi eksperimentelle undersøgelser ikke har vist, at de er relevante for afhjælpning af normal vævsstrålingsskade.

Baseline-stigning af en eller flere af disse RAS-komponenter sammenlignet med kendte niveauer i den normale population kan korrelere med udvikling af RP og/eller fibrose i kontrol-, placebogruppen. Dette kan tillade en bedre fokuseret brug af dæmpere i fremtiden, kun hos dem, der er i fare.

Enalapril vil ved hæmning af ACE reducere plasma ang II og føre til en feedbackforhøjelse af PRA. Dette vil bekræfte overholdelse af lægemiddelbehandling og kan også korrelere med dens fordel. Forhøjelse af PRA hos personer på enalapril, men uden afhjælpende fordele, vil vise, at det er ineffektivt på trods af dets tilstrækkelige biotilgængelighed.

Mål 3: At bekræfte, at enalapril ikke har en negativ indvirkning på kræftbehandlingsresultater.

Fag Dette er de samme emner som i mål 1.

Eksperimentelt design Forskere vil sammenligne kræfttilbagefald og kræftrelateret overlevelse hos forsøgspersoner på enalapril versus placebo. Kræftens tilbagefald vil blive vurderet klinisk, som bekræftet ved CT-billeddannelse og/eller histologi. RECIST-kriterierne vil blive brugt. Gentagelsesrater og overlevelse vil blive vurderet ved foreløbige sikkerhedsanalyser under undersøgelsen og til sidst ved dens afslutning. I den statistiske analyse vil efterforskerne redegøre for virkningerne af interim prøvetagning til sikkerhedsanalyserne og justere for patient- og sygdomskarakteristika samt manglende data. En fordel ved enalapril på RP kan øge patientens overlevelse. En negativ effekt af enalapril på overlevelse vil stoppe denne undersøgelse. Men en kohorte på 162 veteraner viste ingen forskel i patientoverlevelse for dem på ACE-hæmmer sammenlignet med dem, der ikke fik ACE-hæmmer. Efterforskerne forventer således ikke negative ændringer i gentagelsesrater eller patientoverlevelse.

Forventede resultater, potentielle problemer og langsigtet effekt

Forskere forventer, at forsøgspersoner på enalapril vil have signifikant mindre klinisk og radiografisk RP og fibrose sammenlignet med dem på placebo. Forskere forventer, at forsøgspersoner på placebo, som udvikler RP og/eller fibrose, kan have en basislinjeforhøjelse af AGT og PRA sammenlignet med dem, der ikke udvikler RP og/eller fibrose, og at den afhjælpende fordel ved enalapril vil korrelere med dets virkning på at øge PRA og/eller fibrose. reducere plasma ang II niveauerne. Forskere forventer, at enalapril ikke vil øge kræftrelateret dødelighed og endda kan forbedre den samlede patientoverlevelse gennem afbødning af strålingslungeskade.