Bekjempelse av strålingspneumonitt og fibrose

Mål 1: Å teste nytten av enalapril, en angiotensin-konverterende-enzym-hemmer, for å dempe strålingspneumonitt og fibrose hos mennesker.

Emner

Menn og kvinner som gjennomgår strålebehandling for lungekreft eller andre intrathoracale kreftformer ved Baltimore, Milwaukee eller Ann Arbor Veterans Affairs Hospital, er kvalifisert. Forsøkspersoner vil bli rekruttert til denne fase 2-studien etter diagnosen kreft og etter henvisning til stråleonkologi for behandling. Eksistensen av denne studien vil bli publisert i strålekreftklinikkene. Dr Cohen, Dr Beth Gore og Dr Michelle Mierzwa (medetterforskere) og våre studiekoordinatorer vil sørge for rekruttering. Prosessen med informert samtykke vil bli utført av Dr Cohen eller Gore eller Dr Mierzwa eller studiekoordinatorene. Personer som trenger strålebehandling for å forsøke å kurere eller lindre sykdommen vil være kvalifisert for denne studien. Personer som er kvalifisert for kirurgisk reseksjon og som ikke trenger strålebehandling vil ikke være kvalifisert for denne studien. Pasienter på ACE-hemmere, angiotensinblokkere eller reninantagonister vil bli ekskludert. Bruk av andre antihypertensiva er ikke et eksklusjonskriterium. Det vil ikke være noen inkludering eller ekskludering på grunn av rase eller etnisk opprinnelse. Kvinner og minoriteter er kvalifisert. Barn er ikke kvalifisert fordi barn ikke utvikler lungekreft. Tidligere kirurgi og tidligere eller nåværende bruk av kjemoterapi er ikke unntak. Forsøkspersonene vil ha en Karnofsky-ytelsesstatus >/=70, absolutte nøytrofiler > 1000/mm^3, blodplater > 75 000/mm^3 og hematokrit > 25 %. Lever- og nyrefunksjonstester vil være innenfor normalområdet og baseline blodtrykk vil være systolisk > 110 mmHg sittende. Gravide eller ammende personer er ekskludert og fertile pasienter vil bruke prevensjon. Lungefunksjonstester inkludert spirometri, lungevolum og diffusjonskapasitet vil bli innhentet som en del av standardbehandling for pasienter før strålebehandling, men indekser fra lungefunksjonstester vil ikke være en grunn til ekskludering.

Gjennomsnittlig lungedose vil være >/= 18 Gy og/eller V20 >20 %. Stråling vil bli levert med standard fraksjoneringsplan på 1,8 til 2 Gy per dag, 5 dager per uke, uten planlagte behandlingspauser.

Eksperimentelt design

Strålebehandling starter ved tidspunkt 0, og gis til avslutning, som angitt. Enalapril eller placebo startes etter den første strålebehandlingsfraksjonen og fortsettes deretter. Renin-angiotensin-systemet testes ved tidspunkt 0, ved tre uker, og ved fullført strålebehandling. CT-skanning gjøres på tidspunkt 0 og deretter hver tredje måned de to første årene. Median overlevelse forventes å være 18 måneder.

Pasienter vil gjennomgå terapeutisk bestråling som angitt for klinisk behandling. De vil bli registrert i denne maskerte fase 2-studien ved starten av strålebehandling (RT), stratifisert for kreftstadium, og deretter randomisert til enalapril eller identisk placebo. Randomisering vil bli gjort av Institutt for biostatistikk, Medical College of Wisconsin, ved å bruke tilfeldige talltabeller; senterapotekene vil bli varslet om tildelingen til enalapril eller placebo. Det vil ikke være noen stratifisering etter alder, kjønn, lungekrefthistologi eller bruk av kjemoterapi siden disse ikke har en konsistent sammenheng med forekomsten av RP. Bruk av enalapril eller placebo vil ikke være kjent for pasientene eller deres leger i løpet av studietiden. Legesenterapoteket vil lagerføre og levere studiemedisinen. Studiemedikamentet, enalapril eller placebo, vil startes etter den første fraksjon av RT, med 2,5 mg gjennom munnen én gang daglig og økes til 10 mg/dag i ukentlige trinn etter tolerering. Rutinemessig klinisk behandling i løpet av bestråling inkluderer ukentlig eller hyppigere klinisk vurdering og vitale tegn. Blodprøver for nyrefunksjon og kalium vil finne sted innen ti dager etter start av studiemedikamentet. Ytterligere pasientbesøk vil ikke forekomme for denne studien alene. Ytterligere blodprøver vil foregå i vanlig klinisk behandling og vil også bli registrert. Rutinebehandling, uavhengig av denne studien, inkluderer CT-skanning av brystet hver tredje måned de første to årene av oppfølging. Studiemedisinen vil bli videreført for livet.

Endepunkter for skade

Det primære endepunktet er symptomatisk grad 2 eller høyere strålingspneumonitt, som definert av de etablerte kriteriene, innen de første 4 månedene av bestråling. NCI Common Terminology Criteria Adverse Event (CTCAE) versjon 4.0 vil bli brukt til å gradere pulmonal toksisitet. CTCAE er en verdensomspennende standard for rapportering av uønskede hendelser fra alle modaliteter i kliniske kreftstudier. Lungebetennelse er en nyoppstått og vedvarende hoste som krever hostestillende midler og/eller dyspné med anstrengelse som er uforklarlig av annen lungesykdom. Det kan vare i dager til uker. Alvorlige tilfeller kan utvikle seg til respirasjonssvikt. Bruk av slike pasientrapporterte symptomer anbefales sterkt for kreftrelaterte kliniske studier. Radiografiske endringer av RP forekommer hos over halvparten av pasientene som gjennomgår terapeutisk thoraxbestråling; radiografisk RP vil være et sekundært endepunkt. Klassiske radiografiske manifestasjoner av RP er økt lungetetthet innenfor strålefeltet innen de første seks månedene etter strålebehandling som ikke er forklart med infeksjon eller kreft. radiografisk lungebetennelse vil bli registrert av to etterforskere (Drs Gore og Antonescu-Turcu, EG, AAT), ved å bruke skalaen rapportert av Guckenberger. Etterforskerne forventer en radiografisk rate på RP på 50 %.

Etterforskere forventer at nesten alle overlevende forsøkspersoner har fibrose ved CT-skanning ved 6 og 12 måneder, og vil teste dette som et annet viktig endepunkt. Strålefibrose i lungen er tydelig som arrdannelse med volumtap og bronkiektasi i strålefeltet ved seks måneder eller mer etter strålebehandling, ikke forklart av infeksjon eller kreft. radiografisk fibrose vil bli registrert og kvantifisert av to etterforskere (EG, AAT). Reduksjon i diffusjonskapasitet for karbonmonoksid (DLCO) korrelerer med lungestrålingsfibrose. DLCO oppnås hos alle overlevende ved 12 måneders tidspunkt, og vil bli sammenlignet med baseline-verdier som et ekstra sekundært endepunkt. Forekomsten av klinisk grad 2 eller høyere RP, av radiografisk RP og fibrose som dikotome variabler, vil bli sammenlignet for pasientene på enalapril sammenlignet med de på placebo. For RP vil ethvert bilde som viser RP tildele et emne til RP-gruppen. For fibrose vil siste CT-skanning brukes.

Etterforskere vil teste livskvalitet som et sekundært endepunkt. Functional Assessment of Cancer Therapy -lung (FACT-L versjon 4) vil bli brukt til å vurdere livskvalitet (QoL). FACT-L inneholder fire generell (fysisk, sosial/familiemessig, emosjonell og funksjonell velvære) og én lungekreftspesifikk underskala. QoL vil bli vurdert før behandling og 12 måneder etter behandling. Bruk av pasientrapporterte data anbefales sterkt for kreftrelaterte kliniske studier.

Mål 2: Å teste mekanismen for reduksjon av enalapril

Emner Dette er de samme emnene som i mål 1.

Eksperimentell design Etterforskere vil teste hovedkomponentene i renin-angiotensin-systemet; angiotensinogen, plasmareninaktivitet og angiotensin II (ang II). Disse vil bli målt ved baseline, tre uker etter start av bestråling og ved fullføring av bestråling. Undersøkere vil teste deres mekanistiske involvering ved å endre seg med bruk av enalapril, spesielt om fordelen med enalapril er korrelert med dets effekt på å senke plasma ang II-nivåene. Andre komponenter i RAS, inkludert angiotensin (1-7), aldosteron, AcSDKP og bradykinin vil ikke bli testet fordi eksperimentelle studier ikke har vist at de er relevante for å lindre normal vevsstrålingsskade.

Grunnlinjeøkning av en eller flere av disse RAS-komponentene, sammenlignet med kjente nivåer i normalpopulasjonen, kan korrelere med utvikling av RP og/eller fibrose i kontrollgruppen, placebogruppen. Dette kan tillate bedre fokusert bruk av midler i fremtiden, kun hos de som er i faresonen.

Enalapril, ved hemming av ACE, vil redusere plasma ang II og føre til en tilbakemeldingsforhøyelse av PRA. Dette vil bekrefte overholdelse av medikamentell behandling og kan også korrelere med fordelen. Økning av PRA hos personer på enalapril, men uten dempende fordeler, vil vise at det er ineffektivt, til tross for dets tilstrekkelige biotilgjengelighet.

Mål 3: Å bekrefte at enalapril ikke påvirker utfallene av kreftbehandling negativt.

Emner Dette er de samme emnene som i mål 1.

Eksperimentell design Etterforskere vil sammenligne kreftresidiv og kreftrelatert overlevelse hos personer på enalapril versus placebo. Residiv av kreft vil bli vurdert klinisk, som bekreftet ved CT-bilder og/eller histologi. RECIST-kriteriene vil bli brukt. Residivrater og overlevelse vil bli vurdert ved midlertidige sikkerhetsanalyser i løpet av studien, og til slutt ved dens fullføring. I den statistiske analysen vil etterforskerne redegjøre for effektene av interimsprøvetaking for sikkerhetsanalysene, og justere for pasient- og sykdomskarakteristikker samt manglende data. En fordel med enalapril på RP kan øke pasientens overlevelse. En negativ effekt av enalapril på overlevelse vil stoppe denne studien. Men en kohort på 162 veteraner viste ingen forskjell i pasientoverlevelse for de på ACE-hemmer sammenlignet med de som ikke brukte ACE-hemmer. Etterforskerne forventer derfor ikke ugunstige endringer i residivrater eller pasientoverlevelse.

Forventede resultater, potensielle problemer og langsiktig påvirkning

Forskere forventer at personer på enalapril vil ha betydelig mindre klinisk og radiografisk RP og fibrose, sammenlignet med de som får placebo. Undersøkere forventer at forsøkspersoner på placebo som utvikler RP og/eller fibrose kan ha baseline-økning av AGT og PRA sammenlignet med de som ikke utvikler RP og/eller fibrose, og at den dempende fordelen av enalapril vil korrelere med effekten av å øke PRA og/eller fibrose. redusere plasma ang II-nivåene. Etterforskere forventer at enalapril ikke vil øke kreftrelatert dødelighet, og kan til og med forbedre pasientens totale overlevelse gjennom å redusere lungeskade ved stråling.