Łagodzenie popromiennego zapalenia płuc i zwłóknienia

Cel 1: Zbadanie korzyści ze stosowania enalaprylu, inhibitora enzymu konwertującego angiotensynę, w łagodzeniu popromiennego zapalenia płuc i zwłóknienia u ludzi.

Przedmioty

Kwalifikują się mężczyźni i kobiety poddawani radioterapii z powodu raka płuc lub innych nowotworów wewnątrz klatki piersiowej w Baltimore the Milwaukee lub Ann Arbor Veterans Affairs Hospital. Pacjenci zostaną zrekrutowani do tego badania fazy 2 po zdiagnozowaniu u nich raka i skierowaniu na leczenie do radioterapii onkologicznej. Istnienie tego badania zostanie opublikowane w klinikach radioterapii onkologicznej. Rekrutację zapewnią dr Cohen, dr Beth Gore i dr Michelle Mierzwa (współprowadzący badania) oraz nasi koordynatorzy badania. Proces świadomej zgody zostanie przeprowadzony przez dr Cohena, Gore'a, dr Mierzwę lub koordynatorów badania. Pacjenci, którzy wymagają radioterapii w celu wyleczenia lub złagodzenia choroby, będą kwalifikować się do tego badania. Osoby kwalifikujące się do resekcji chirurgicznej, które nie wymagają radioterapii, nie będą kwalifikować się do tego badania. Osoby przyjmujące inhibitory ACE, blokery angiotensyny lub antagonistów reniny zostaną wykluczone. Stosowanie innych leków hipotensyjnych nie jest kryterium wykluczenia. Nie będzie włączania ani wykluczania ze względu na rasę lub pochodzenie etniczne. Kwalifikują się kobiety i mniejszości. Dzieci nie kwalifikują się, ponieważ u dzieci nie rozwija się rak płuc. Wcześniejsza operacja i przeszłe lub obecne stosowanie chemioterapii nie są wykluczeniami. Pacjenci będą mieli stan sprawności według Karnofsky'ego >/=70, bezwzględną liczbę neutrofili > 1000/mm^3, płytki krwi > 75 000/mm^3 i hematokryt > 25%. Testy czynnościowe wątroby i nerek będą mieścić się w normie, a wyjściowe ciśnienie krwi będzie skurczowe > 110 mmHg w pozycji siedzącej. Osoby w ciąży lub karmiące piersią są wykluczone, a pacjentki płodne będą stosować antykoncepcję. Badania czynnościowe płuc, w tym spirometria, objętości płuc i pojemność dyfuzyjna będą wykonywane w ramach standardu opieki nad chorymi przed radioterapią, ale wskaźniki z badań czynnościowych płuc nie będą powodem do wykluczenia.

Średnia dawka w płucach wyniesie >/= 18 Gy i/lub V20 >20%. Radioterapia będzie podawana ze standardowym schematem frakcjonowania od 1,8 do 2 Gy dziennie, 5 dni w tygodniu, bez planowanych przerw w leczeniu.

Eksperymentalny projekt

Traktowanie promieniowaniem rozpoczyna się w czasie 0 i jest podawane do końca, jak wskazano. Enalapryl lub placebo rozpoczyna się po pierwszej frakcji radioterapii i kontynuuje później. Układ renina-angiotensyna jest badany w czasie 0, po trzech tygodniach i po zakończeniu radioterapii. Tomografia komputerowa jest wykonywana w czasie 0, a następnie co trzy miesiące przez pierwsze dwa lata. Oczekuje się, że mediana przeżycia wyniesie 18 miesięcy.

Pacjenci zostaną poddani naświetlaniu terapeutycznemu zgodnie ze wskazaniami dla opieki klinicznej. Zostaną włączeni do tego zamaskowanego badania fazy 2 na początku radioterapii (RT), podzieleni na etapy raka, a następnie losowo przydzieleni do grupy enalaprylu lub placebo o identycznym wyglądzie. Randomizacja zostanie przeprowadzona przez Department of Biostatistics, Medical College of Wisconsin, przy użyciu tablic liczb losowych; apteki centralne zostaną powiadomione o przypisaniu do enalaprylu lub placebo. Nie będzie stratyfikacji według wieku, płci, histologii raka płuca ani stosowania chemioterapii, ponieważ nie mają one spójnego związku z występowaniem RP. Stosowanie enalaprylu lub placebo nie będzie znane pacjentom ani ich lekarzom w czasie trwania badania. Apteka centrum medycznego będzie przechowywać i dostarczać badany lek. Badany lek, enalapryl lub placebo, rozpocznie się po pierwszej frakcji RT, od 2,5 mg doustnie raz dziennie i zwiększa się do 10 mg/dzień w odstępach tygodniowych, zgodnie z tolerancją. Rutynowa opieka kliniczna w trakcie napromieniania obejmuje cotygodniową lub częstszą ocenę kliniczną i parametry życiowe. Badanie krwi pod kątem czynności nerek i potasu odbędzie się w ciągu dziesięciu dni po rozpoczęciu przyjmowania badanego leku. Dodatkowe wizyty pacjentów nie będą miały miejsca tylko w tym badaniu. Dodatkowe badania krwi będą przeprowadzane podczas zwykłej opieki klinicznej i będą również rejestrowane. Rutynowa opieka, niezależnie od tego badania, obejmuje tomografię komputerową klatki piersiowej co trzy miesiące przez pierwsze dwa lata obserwacji. Badany lek będzie kontynuowany przez całe życie.

Punkty końcowe dla obrażeń

Pierwszorzędowym punktem końcowym jest objawowe popromienne zapalenie płuc stopnia 2. lub wyższego, zgodnie z ustalonymi kryteriami, w ciągu pierwszych 4 miesięcy napromieniania. Do oceny toksyczności płucnej zostanie wykorzystana wersja 4.0 NCI Common Terminology Criteria Adverse Event (CTCAE). CTCAE to ogólnoświatowy standard zgłaszania zdarzeń niepożądanych ze wszystkich metod badań klinicznych nad rakiem. Zapalenie płuc jest nowo pojawiającym się i uporczywym kaszlem wymagającym leków przeciwkaszlowych i/lub duszności wysiłkowej, której nie można wytłumaczyć inną chorobą płuc. Może trwać od kilku dni do tygodni. Ciężkie przypadki mogą przekształcić się w niewydolność oddechową. Wykorzystywanie takich objawów zgłaszanych przez pacjentów jest zdecydowanie zalecane w badaniach klinicznych związanych z rakiem. Zmiany radiologiczne RP występują u ponad połowy osób poddanych napromienianiu terapeutycznemu klatki piersiowej; radiograficzny RP będzie drugorzędowym punktem końcowym. Klasyczne objawy radiologiczne RP to zwiększona gęstość płuc w polu promieniowania w ciągu pierwszych sześciu miesięcy po radioterapii, której nie można wytłumaczyć infekcją ani rakiem. radiologiczne zapalenie płuc zostanie zarejestrowane przez dwóch badaczy (dr Gore i Antonescu-Turcu, EG, AAT), stosując skalę podaną przez Guckenbergera. Śledczy spodziewają się wskaźnika radiologicznego RP na poziomie 50%.

Badacze spodziewają się, że prawie wszystkie osoby, które przeżyły, będą miały zwłóknienie na podstawie tomografii komputerowej po 6 i 12 miesiącach i przetestują to jako kolejny główny punkt końcowy. Zwłóknienie popromienne w płucach jest widoczne jako blizny z utratą objętości i rozstrzeniami oskrzeli w polu napromieniania po sześciu miesiącach lub dłużej po radioterapii, których nie można wytłumaczyć infekcją ani rakiem. zwłóknienie radiologiczne zostanie zarejestrowane i ocenione ilościowo przez dwóch badaczy (EG, AAT). Zmniejszenie zdolności dyfuzyjnej tlenku węgla (DLCO) koreluje ze zwłóknieniem popromiennym płuc. DLCO uzyskuje się u wszystkich osób, które przeżyły w 12-miesięcznym punkcie czasowym i będzie porównywane z wartościami wyjściowymi jako dodatkowy drugorzędowy punkt końcowy. Występowanie RP stopnia klinicznego 2 lub wyższego, radiograficznego RP i zwłóknienia jako zmiennych dychotomicznych zostanie porównane u pacjentów otrzymujących enalapryl w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo. W przypadku RP każdy obraz przedstawiający RP przypisze podmiot do grupy RP. W przypadku zwłóknienia zostanie użyty ostatni tomografia komputerowa.

Badacze przetestują jakość życia jako drugorzędowy punkt końcowy. Funkcjonalna Ocena Terapii Nowotworu - płuco (FACT-L wersja 4) zostanie wykorzystana do oceny jakości życia (QoL). FACT-L zawiera cztery podskale ogólne (fizyczne, społeczne/rodzinne, emocjonalne i funkcjonalne) oraz jedną specyficzną dla raka płuc. QoL zostanie oceniona przed leczeniem i 12 miesięcy po leczeniu. Zdecydowanie zaleca się korzystanie z danych zgłaszanych przez pacjentów w badaniach klinicznych związanych z rakiem.

Cel 2: Zbadanie mechanizmu łagodzenia przez enalapryl

Przedmioty Są to te same przedmioty, co w celu 1.

Projekt eksperymentu Badacze przetestują główne składniki układu renina-angiotensyna; angiotensynogen, aktywność reninowa osocza i angiotensyna II (ang II). Zostaną one zmierzone na początku badania, po trzech tygodniach od rozpoczęcia napromieniania i po zakończeniu napromieniania. Badacze przetestują ich mechanistyczny udział poprzez ich zmianę po zastosowaniu enalaprylu, w szczególności, czy korzyść ze stosowania enalaprylu jest skorelowana z jego wpływem na obniżenie poziomu ang II w osoczu. Inne składniki RAS, w tym angiotensyna (1-7), aldosteron, AcSDKP i bradykinina nie będą testowane, ponieważ badania eksperymentalne nie wykazały ich znaczenia w łagodzeniu uszkodzeń popromiennych normalnej tkanki.

Wyjściowe podwyższenie jednego lub więcej z tych składników RAS, w porównaniu ze znanymi poziomami w normalnej populacji, może korelować z rozwojem RP i/lub zwłóknienia w kontrolnej grupie placebo. Może to pozwolić na lepsze ukierunkowane stosowanie środków łagodzących w przyszłości, tylko u osób zagrożonych.

Enalapryl, poprzez hamowanie ACE, zmniejsza ang II w osoczu i prowadzi do sprzężenia zwrotnego wzrostu PRA. Potwierdzi to przestrzeganie zaleceń dotyczących farmakoterapii, a także może korelować z jej korzyściami. Podwyższenie PRA u osób przyjmujących enalapryl, ale bez korzyści łagodzących, pokaże, że jest on nieskuteczny, pomimo odpowiedniej biodostępności.

Cel 3: Potwierdzenie, że enalapryl nie wpływa niekorzystnie na wyniki leczenia raka.

Przedmioty Są to te same przedmioty, co w celu 1.

Projekt eksperymentu Badacze porównają nawrót raka i przeżycie związane z rakiem u osób przyjmujących enalapryl i placebo. Wznowa nowotworu zostanie oceniona klinicznie, potwierdzona obrazowaniem CT i/lub histologią. Zastosowane zostaną kryteria RECIST. Częstość nawrotów i przeżycie zostaną ocenione za pomocą tymczasowych analiz bezpieczeństwa w trakcie badania i ostatecznie po jego zakończeniu. W analizie statystycznej badacze uwzględnią skutki tymczasowego pobierania próbek do analiz bezpieczeństwa i dostosują się do charakterystyki pacjenta i choroby, a także brakujących danych. Korzyść z enalaprylu na RP może zwiększyć przeżywalność pacjentów. Niekorzystny wpływ enalaprylu na przeżycie zatrzyma to badanie. Jednak kohorta 162 weteranów nie wykazała różnicy w przeżyciu pacjentów otrzymujących inhibitor ACE w porównaniu z tymi, którzy nie otrzymywali inhibitora ACE. W związku z tym badacze nie spodziewają się niekorzystnych zmian w częstości nawrotów lub przeżywalności pacjentów.

Oczekiwane wyniki, potencjalne problemy i długoterminowy wpływ

Badacze spodziewają się, że osoby przyjmujące enalapryl będą miały znacznie mniejszą kliniczną i radiologiczną RP i zwłóknienie w porównaniu z osobami przyjmującymi placebo. Badacze spodziewają się, że osoby otrzymujące placebo, u których rozwinie się RP i/lub zwłóknienie, mogą mieć wyjściowe zwiększenie AGT i PRA w porównaniu z tymi, u których nie doszło do rozwoju RP i/lub zwłóknienia, oraz że korzyści z łagodzenia enalaprylu będą skorelowane z jego wpływem na zwiększenie PRA i zmniejszyć poziom ang II w osoczu. Badacze spodziewają się, że enalapryl nie zwiększy śmiertelności związanej z rakiem, a nawet może poprawić ogólne przeżycie pacjentów poprzez złagodzenie uszkodzenia płuc spowodowanego promieniowaniem.