Zmírnění radiační pneumonitidy a fibrózy

Cíl 1: Otestovat přínos enalaprilu, inhibitoru angiotensin-konvertujícího enzymu, ke zmírnění radiační pneumonitidy a fibrózy u lidí.

Předměty

Způsobilí jsou muži a ženy, kteří podstupují radiační terapii pro rakovinu plic nebo jiné intratorakální rakoviny v Baltimore the Milwaukee nebo Ann Arbor Veterans Affairs Hospital. Subjekty budou zařazeny do této studie fáze 2 po diagnóze rakoviny a po doporučení radiační onkologie k léčbě. Existence této studie bude zveřejněna na klinikách radiační onkologie. Dr. Cohen, Dr. Beth Gore a Dr. Michelle Mierzwa (spoluřešitelé) a naši koordinátoři studie zajistí nábor. Proces informovaného souhlasu bude provádět Dr. Cohen nebo Gore nebo Dr. Mierzwa nebo koordinátoři studie. Subjekty, které vyžadují radiační terapii k pokusu vyléčit nebo zmírnit jejich onemocnění, budou způsobilé pro tuto studii. Subjekty vhodné pro chirurgickou resekci a nepotřebující radiační terapii nebudou způsobilé pro tuto studii. Subjekty užívající ACE inhibitory, blokátory angiotensinu nebo antagonisty reninu budou vyloučeny. Použití jiných antihypertenziv není vylučovacím kritériem. Nebude docházet k začleňování nebo vyloučení podle rasy nebo etnického původu. Ženy a menšiny jsou způsobilé. Děti nemají nárok, protože se u nich nevyvine rakovina plic. Předchozí operace a minulé nebo současné použití chemoterapie nejsou vyloučeny. Subjekty budou mít výkonnostní stav podle Karnofského >/=70, absolutní neutrofily > 1000/mm^3, krevní destičky > 75 000/mm^3 a hematokrit > 25 %. Testy funkce jater a ledvin budou v normálním rozmezí a výchozí krevní tlak bude systolický > 110 mmHg vsedě. Těhotné nebo kojící subjekty jsou vyloučeny a fertilní pacientky budou používat antikoncepci. Funkční testy plic včetně spirometrie, plicních objemů a difuzní kapacity budou získány jako součást standardní péče o pacienty před radioterapií, ale indexy z testů plicních funkcí nebudou důvodem k vyloučení.

Průměrná plicní dávka bude >/= 18 Gy a/nebo V20 >20 %. Radiace bude dodávána se standardním frakcionačním plánem 1,8 až 2 Gy denně, 5 dní v týdnu, bez plánovaných přestávek v léčbě.

Experimentální design

Radiační léčba začíná v čase 0 a je dokončena, jak je uvedeno. Enalapril nebo placebo se zahajují po první frakci radiační léčby a pokračují poté. Systém renin-angiotenzin se testuje v čase 0, po třech týdnech a po dokončení radiační léčby. CT skenování se provádí v čase 0 a poté každé tři měsíce po dobu prvních dvou let. Medián přežití se očekává 18 měsíců.

Subjekty podstoupí terapeutické ozařování, jak je indikováno pro klinickou péči. Budou zařazeni do této maskované studie fáze 2 na začátku radiační terapie (RT), stratifikováni podle stadia rakoviny, poté randomizováni k enalaprilu nebo identicky vypadajícímu placebu. Randomizaci provede Ústav biostatistiky, Medical College of Wisconsin, pomocí tabulek náhodných čísel; lékárny centra budou informovány o přiřazení k enalaprilu nebo placebu. Nebude žádná stratifikace podle věku, pohlaví, histologie rakoviny plic nebo použití chemoterapie, protože tyto nemají konzistentní vztah s výskytem RP. Použití enalaprilu nebo placeba nebude během studie pacientům ani jejich lékařům známo. Lékárna zdravotnického střediska bude skladovat a poskytovat studovaný lék. Studovaný lék, enalapril nebo placebo, bude zahájeno po první frakci RT, 2,5 mg perorálně jednou denně a zvýšeno na 10 mg/den v týdenních přírůstcích, jak je tolerováno. Rutinní klinická péče v průběhu ozařování zahrnuje týdenní nebo častější klinické hodnocení a vitální funkce. Krevní testy na funkci ledvin a draslíku proběhnou do deseti dnů po zahájení podávání studovaného léku. K dalším návštěvám pacientů pouze v této studii nedojde. Dodatečné krevní testy budou probíhat v obvyklé klinické péči a budou také zaznamenány. Rutinní péče, nezávislá na této studii, zahrnuje CT vyšetření hrudníku každé tři měsíce po dobu prvních dvou let sledování. Studovaný lék bude pokračovat po celý život.

Koncové body pro zranění

Primárním cílovým parametrem je symptomatická radiační pneumonitida 2. nebo vyššího stupně, jak je definována zavedenými kritérii, během prvních 4 měsíců po ozáření. K hodnocení plicní toxicity se použije NCI Common Terminology Criteria Adverse Event (CTCAE) verze 4.0. CTCAE je celosvětový standard pro hlášení nežádoucích účinků ze všech modalit klinických studií rakoviny. Pneumonitida je nově vzniklý a přetrvávající kašel vyžadující antitusika a/nebo dušnost s námahou, kterou nelze vysvětlit jiným plicním onemocněním. Může trvat dny až týdny. Těžké případy se mohou vyvinout až k respiračnímu selhání. Použití takových pacientem hlášených symptomů se důrazně doporučuje pro klinické studie související s rakovinou. Radiografické změny RP se vyskytují u více než poloviny subjektů podstupujících terapeutické ozařování hrudníku; radiografický RP bude sekundárním koncovým bodem. Klasickými rentgenovými projevy RP jsou zvýšená hustota plic v radiačním poli během prvních šesti měsíců po radioterapii, která není vysvětlena infekcí nebo rakovinou. radiografická pneumonitida bude zaznamenávána dvěma vyšetřovateli (Drs Gore a Antonescu-Turcu, EG, AAT), s použitím stupnice hlášené Guckenbergerem. Vyšetřovatelé očekávají radiografickou míru RP 50 %.

Vyšetřovatelé očekávají, že téměř všichni přeživší jedinci budou mít fibrózu při CT skenování v 6. a 12. měsíci a budou to testovat jako další hlavní cílový bod. Radiační fibróza v plicích je zřejmá jako zjizvení se ztrátou objemu a bronchiektáziemi v radiačním poli po šesti měsících nebo déle po radiační terapii, které nelze vysvětlit infekcí nebo rakovinou. radiografická fibróza bude zaznamenána a kvantifikována dvěma výzkumníky (EG, AAT). Snížení difúzní kapacity pro oxid uhelnatý (DLCO) koreluje s plicní radiační fibrózou. DLCO se získá u všech přeživších v časovém bodě 12 měsíců a bude porovnán s výchozími hodnotami jako další sekundární cílový bod. Výskyt klinického stupně 2 nebo vyššího RP, radiografického RP a fibrózy jako dichotomických proměnných bude porovnán u subjektů užívajících enalapril ve srovnání s těmi, kteří dostávali placebo. U RP každý obrázek zobrazující RP přiřadí subjekt do skupiny RP. U fibrózy se použije poslední CT vyšetření.

Vyšetřovatelé budou testovat kvalitu života jako sekundární cílový bod. K hodnocení kvality života (QoL) bude použito funkční hodnocení léčby rakoviny plic (FACT-L verze 4). FACT-L obsahuje čtyři obecné (fyzická, sociální/rodinná, emocionální a funkční pohoda) a jednu specifickou pro rakovinu plic. QoL bude hodnocena před léčbou a 12 měsíců po léčbě. Pro klinické studie související s rakovinou se důrazně doporučuje použití údajů hlášených pacienty.

Cíl 2: Otestovat mechanismus zmírnění enalaprilem

Předměty Jedná se o stejné předměty jako v cíli 1.

Experimentální design Výzkumníci budou testovat hlavní složky systému renin-angiotenzin; angiotenzinogen, plazmatickou aktivitu reninu a angiotensin II (ang II). Ty budou měřeny na začátku, tři týdny po začátku ozařování a po dokončení ozařování. Zkoušející otestují jejich mechanistické zapojení jejich změnou při použití enalaprilu, zejména zda přínos enalaprilu koreluje s jeho účinkem na snížení hladin ang II v plazmě. Ostatní složky RAS, včetně angiotensinu (1-7), aldosteronu, AcSDKP a bradykininu, nebudou testovány, protože experimentální studie neprokázaly, že by byly relevantní pro zmírnění radiačního poškození normální tkáně.

Základní zvýšení jedné nebo více těchto složek RAS ve srovnání se známými hladinami v normální populaci může korelovat s rozvojem RP a/nebo fibrózy v kontrolní skupině s placebem. To může v budoucnu umožnit lépe cílené použití zmírňovačů, a to pouze u těch, kteří jsou ohroženi.

Enalapril inhibicí ACE sníží plazmatický ang II a povede k zpětnovazebnímu zvýšení PRA. To potvrdí adherenci k lékové terapii a může také korelovat s jejím přínosem. Zvýšení PRA u subjektů užívajících enalapril, ale bez zmírňujícího přínosu, ukáže, že je neúčinná, navzdory své adekvátní biologické dostupnosti.

Cíl 3: Potvrdit, že enalapril neovlivňuje nepříznivě výsledky léčby rakoviny.

Předměty Jedná se o stejné předměty jako v cíli 1.

Experimentální design Výzkumníci budou porovnávat recidivu rakoviny a přežití související s rakovinou u subjektů užívajících enalapril oproti placebu. Recidiva rakoviny bude hodnocena klinicky, jak potvrdí CT zobrazení a/nebo histologie. Budou použita kritéria RECIST. Míra recidivy a přežití budou hodnoceny pomocí prozatímních bezpečnostních analýz během studie a nakonec po jejím dokončení. Ve statistické analýze budou vyšetřovatelé zohledňovat účinky prozatímního odběru vzorků pro bezpečnostní analýzy a upraví se podle charakteristik pacienta a onemocnění, jakož i chybějících údajů. Přínos enalaprilu na RP může zvýšit přežití pacientů. Nepříznivý účinek enalaprilu na přežití tuto studii zastaví. Ale kohorta 162 veteránů neprokázala žádný rozdíl v přežití pacientů u pacientů užívajících inhibitor ACE ve srovnání s těmi, kteří inhibitor ACE neužívali. Vyšetřovatelé tedy neočekávají nepříznivé změny v míře recidivy nebo přežití pacientů.

Očekávané výsledky, potenciální problémy a dlouhodobý dopad

Výzkumníci očekávají, že subjekty užívající enalapril budou mít významně nižší klinickou a rentgenovou RP a fibrózu ve srovnání s těmi, kteří užívali placebo. Vyšetřovatelé očekávají, že subjekty užívající placebo, u kterých se rozvine RP a/nebo fibróza, mohou mít základní elevaci AGT a PRA ve srovnání s těmi, u nichž se RP a/nebo fibróza nevyvine, a že přínos enalaprilu ke zmírnění bude korelovat s jeho účinkem na zvýšení PRA a snížit plazmatické hladiny ang II. Výzkumníci očekávají, že enalapril nezvýší úmrtnost související s rakovinou a může dokonce zlepšit celkové přežití pacientů zmírněním radiačního poškození plic.